《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Toward the Use of Real-World Data for Regulatory and HTA Decision-Making: Experiences and Recommendations from Six EU-Funded Projects
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真实世界数据（RWD）对于监管和卫生技术评估（HTA）决策日益重要，然而其在欧洲的有效应用仍受限于技术、方法学、监管和社会层面的挑战。基于MetReal集群中六个地平线欧洲项目的经验，本综述总结了RWD用于监管决策的共同障碍与新兴解决方案。关键挑战包括：复杂冗
真实世界数据（RWD）对于监管和卫生技术评估（HTA）决策日益重要，然而其在欧洲的有效应用仍受限于技术、方法学、监管和社会层面的挑战。基于MetReal集群中六个地平线欧洲项目的经验，本综述总结了RWD用于监管决策的共同障碍与新兴解决方案。关键挑战包括：复杂冗长的数据获取流程、碎片化的治理框架、参差不齐的数据质量与完整性、有限的互操作性、分析异质性数据集的方法学困难，以及安全数据环境内的基础设施限制。本文强调了通过改进元数据、标准化、联邦分析、合成数据沙箱、可持续资金支持，以及加强研究人员、监管机构、HTA机构、数据持有者和公民之间的协作来应对这些障碍的机遇。这些建议旨在强化欧洲健康数据生态系统，并为公共卫生和患者获益提供更稳健、高效且可信的证据生成支持。
主体内容总结
经验：挑战与学习
数据获取
项目合作方发现，数据获取流程是最常见的挑战之一，通常既漫长又复杂。行政和法律程序，包括伦理批准和数据使用协议，常常延误研究时间表。不同国家和机构在治理上的差异、对欧盟数据保护法的不同解释，以及碎片化的审批机制进一步增加了复杂性。在许多情况下，需要获得多个实体的批准，而数据使用限制可能禁止数据导出或跨境合作。各国和各医疗体系在数据获取模式上的差异使多数据库项目变得复杂。此外，与数据获取相关的成本和行政费用可能很高，等待数据批准或链接的时间也很长。
方法学挑战
RWD能够支持强有力的研究，但也带来若干方法学挑战。其基于临床或行政数据的前瞻性收集和无假设数据积累的主要优势可能导致偏倚。研究人员经常面临数据治理透明度不一致的问题，并且对数据的收集、整理、更新或验证方式了解有限，这影响了数据的可比性和质量。数据缺失很常见，而不清晰的数据来源使得统计校正方法（如插补）难以实施。数据来源还影响关键数据质量参数，包括完整性、敏感性和阳性预测值。语义障碍，例如变量定义和编码系统的差异，以及跨数据源的数据完整性问题，增加了标准化的工作量，并可能限制跨研究可比性。编码实践随时间的变化进一步使纵向分析复杂化。在某些数据集中，由于数据是为地方行政管理而非研究目的收集的，因此未捕获生物学或临床上重要的变量。数据覆盖范围也可能随时间变化。
研究人员还面临复杂的分析挑战，例如处理时变暴露、竞争风险和永恒时间偏倚。虽然注册研究提供了强有力的真实世界证据（RWE），但如果没有稳健的研究设计、适当的敏感性分析和验证，因果推断可能会受到限制。个体层面的数据链接并非总是可行，从而限制了整合来自不同领域信息的能力。此外，医疗环境中数据类型的异质性使得设计能够从多模态输入中准确提取有意义信息的方法极具挑战性。
基础设施
基础设施被认为是既促进又限制RWD有效使用的关键因素。积极的一面是，许多系统维护着安全、高质量的数据库，允许对患者和结局进行纵向追踪。这些数据的结构化收集和维护有助于提高效度和可靠性，支持基准测试、质量改进和研究合作。然而，主要的技术和后勤挑战依然存在。安全数据处理环境增强了隐私保护，但可能造成瓶颈，因为每次软件安装、数据提取、同步或输出导出都必须获得批准，这可能导致延迟。计算环境通常缺乏灵活性，可用的编程语言、软件库或数据分析工具有限。跨数据源的异构基础设施增加了多站点分析的复杂性。处理非常大的数据集需要高计算能力和存储空间，而这些条件在数据托管的环境中并不总是具备。远程访问的限制或对谁可以分析数据的限制进一步降低了效率。当分析需要多名研究人员或并行计算时，这些数据访问限制会严重拖慢进度。
展望：面向未来的建议
欧盟政策层面
需要加强对数据持有者的支持，以改进文档记录、数据质量和数据源的AI就绪性。具体而言，这可能包括一次性拨款用于购置先进的计算基础设施，以促进联邦数据分析和基于AI的研究；持续资助以提高对公共健康研究至关重要的数据源的覆盖率；或开展欧盟层面的项目以实现元数据的标准化和翻译。
另一个重要领域是在新兴的欧洲健康数据空间内主动收集关于数据源的知识。每个与EHDS对齐的研究项目，无论其结果如何，都在生成大量关于数据源覆盖范围、意外偏倚来源的信息，或者可能能够对某些结局进行临床验证。虽然其中一些信息将发表在项目报告和科学文献中，但大部分信息将随着时间的推移而丢失。建立一个收集和交流这些信息的流程——无论是作为单个数据源元数据的一部分、通过HMA-EMA RWD目录集中进行，还是通过多利益攸关方平台——都将带来多重好处：它将提高科学研究的有效性，帮助监管和HTA机构更好地评估证据质量，并增加公众对来自有良好文档记录数据源的结果的信任。
在通过健康数据访问机构实施EHDS二次利用的同时，应尽可能探索联邦数据处理和分析的可能性。尽管联邦数据模型可能尚未达到最严格的分析和证据标准，但联邦分析以及AI工具验证在不同地理环境下的不断发展的可能性，将允许在不传输个人层面数据的情况下进行数据开发。联邦数据模型与医疗机构的本地数据存储和控制相结合的想法，应在欧洲健康数据格局中发挥重要作用。
健康数据访问机构和数据持有者
HDAB和数据持有者需要合作，向研究人员提供关于数据结构和内容的透明信息。这将通过促进可行性检查和数据源选择，显著减轻许多利益攸关方的负担：如果可行性检查不再需要直接数据访问，HDAB需要处理的此类研究申请就会减少，而数据持有者执行申请人可行性研究所需的资源也会减少。研究人员将能够更好地规划他们的研究，从而节省时间和资源，公众也将因更多关于数据源的信息公开而对结果更有信心。
同样，提供带有逼真合成数据的沙箱的数据持有者不仅可以减轻真实数据分析平台的计算负担，还可以加快数据用户的分析过程。研究人员可以在访问数据之前准备分析脚本，之后只需进行最小限度的调整，从而减少运行不完整脚本所花费的时间。
最后，有多种方法可以提高数据访问申请的效率：应鼓励HDAB提供成功申请的最佳实践范例，强调申请顺利处理需要提供的详细程度。随着申请程序的改变，这些范例应保持更新。类似的建议也适用于通常具有更精心策划和结构化数据收集的患者登记处。申请表应与通用的研究方案模板保持一致，以减少申请人的负担。应考虑并行伦理审批流程的可能性。由于监管/HTA决策的时间线通常相对较短，针对特定程序的研究必须迅速获得批准，以确保监管机构和HTA机构能够使用EHDS并将当前的RWE纳入其决策。为了减轻个别HDAB的负担并充分拥抱EHDS，对于多国研究应考虑实施“集中申请程序”。HealthData@EU中央平台可能成为这一程序的推动者。
RWD项目资助方
为了提高欧洲RWD研究的质量，也鼓励资助方调整其资助策略。正如所有MetReal项目中所见，目前数据访问申请所需时间相对于项目周期来说太长。灵活处理项目开始日期将使未来项目的研究活动启动与数据访问相协调。资助方还应分配更多资源用于可持续性——这包括与其他项目和倡议的协调，以及在项目正式结束后长期支持以保持代码/工具和信息的最新状态。
在开发新的分析方法时，最大的挑战之一是让这些方法在应用研究中建立起来，与常用但不太合适的方法竞争。为了提高项目资源的可持续性并提升未来的整体研究质量，应特别关注旨在应用新开发的经过验证的方法并将其确立为标准分析方法的合作倡议。特别是，与监管和HTA机构的合作有助于确保最佳方法被纳入指导文件。
RWD社区
对于RWD研究人员群体，有几个值得进一步关注以推动该领域发展的话题。与改进计算基础设施的需求相一致，数据分析方法的开发者也应致力于提高这些方法的计算效率。由于RWD通常规模庞大，任何计算时间的缩短和/或计算过程中内存使用的减少都可以使高级分析工具的应用更加可行。为了实现数据质量的标准化评估，还应强调定义数据持有者需达到的具体数据质量指标。同样，为新方法建立质量控制程序将有助于这些方法在不同利益攸关方群体中获得接受。
对多数据库RWD研究结果异质性的研究仍然非常有限。这类研究需要许多研究机构之间的合作努力，并利用过去、现在和未来众多RWD研究项目的发现。理解来自不同RWD来源的异质性原因以及预测它们的能力，对于未来提高监管对RWD的接受度至关重要，无论是通过减少还是利用这种异质性。
最后，告知和让公民参与至关重要。泛化性是RWD的关键特征之一，而这只有公众允许将其数据用于研究目的才能实现。尽管患者通常愿意分享他们的数据，但对公众进行关于RWD研究的目的、数据保护和影响的宣教将在维持公众信任方面发挥重要作用。
