KEAP1功能丧失通过NRF2依赖性丙酮酸羧化酶上调维持核苷酸生物合成并介导KRAS G12C抑制剂耐药

《Cell Death & Disease》：Pyruvate carboxylase drives therapeutic resistance to KRAS G12C inhibitors in KEAP1-mutant lung cancer

　　在服用KRAS G12C抑制剂的肺腺癌细胞系中，STK11和KEAP1突变的发生通常与疾病进展加速和预后不良相关。然而，KRAS G12C抑制剂产生主要耐药性的机制仍然不明。本研究证明，KEAP1功能丧失使肿瘤细胞在KRAS G12C抑制剂治疗期间依赖丙酮酸羧化酶（PC）来维持核苷酸生物合成。KEAP1缺陷导致NRF2持续激活，从而促进PC的表达。代谢谱分析和同位素追踪实验表明，PC活性升高将葡萄糖来源的碳引入三羧酸循环（TCA cycle），并增加草酰乙酸的可用性。这为天冬氨酸的合成及后续的从头嘧啶生物合成提供了支持。从机制上讲，这种代谢重编程提供了维持核苷酸库所需的生物合成前体，从而使肿瘤细胞能够在KRAS G12C抑制期间维持增殖。重要的是，在同时携带STK11和KEAP1突变的模型中，PC的基因敲除恢复了对KRAS G12C抑制剂的敏感性并抑制了肿瘤生长。我们的研究结果确定了PC介导的补充作用作为STK11和KEAP1共突变肿瘤中的一个代谢脆弱性，并为通过PC与KRAS G12C抑制剂联合靶向来克服主要耐药性提供了理论依据。