内吞蛋白ITSN1-S经CBP介导乙酰化入核后作为非经典转录抑制因子沉默RASGRF1，增强乳腺癌对顺铂铁死亡的敏感性并重塑抗肿瘤免疫微环境

《Cell Death & Disease》：Acetylation-driven non-canonical transcriptional repressor ITSN1-S targets RASGRF1-GPX4 axis to induce breast cancer ferroptosis and anti-tumor immune remodeling

　　

摘要

乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，但目前仍缺乏有力的分子生物标志物来推动精准肿瘤学的发展。我们对单细胞RNA测序（scRNA-seq）和mRNA微阵列数据集的整合分析鉴定了内吞蛋白intersectin 1的短亚型（ITSN1-S），这是一种此前未被表征的肿瘤抑制因子，其核内积累与乳腺癌的临床预后呈正相关。在机制上，CREB结合蛋白（CBP）介导的乙酰化促进了ITSN1-S的核转运，使其能够作为非经典转录抑制因子发挥作用。通过直接结合启动子中的A/GCACACA核心基序，核内ITSN1-S在转录水平上抑制了。在功能上，这种转录抑制抑制了乳腺癌的恶性进展并下调了GPX4，从而增强了乳腺癌细胞对顺铂诱导的铁死亡的敏感性。进一步的实验表明，ITSN1-S-RASGRF1轴触发的肿瘤铁死亡在体外和体内均通过驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向抗肿瘤M1表型极化来重塑肿瘤免疫微环境。与此一致，核内ITSN1-S和RASGRF1的表达状态联合可作为乳腺癌患者的独立预后因子。综上所述，本研究推进了对翻译后修饰内吞蛋白驱动的非经典转录调控机制的认识，并为乳腺癌治疗提供了有前景的预后生物标志物和可靶向药物靶点，以逆转顺铂耐药性。