青少年肌阵挛癫痫（JME）中信念心理理论（ToM）的选择性损害及其认知内表型潜力：一项神经心理学与功能磁共振成像研究

《Epilepsia》：Theory of mind: A cognitive endophenotype of juvenile myoclonic epilepsy?

　　

目的：青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）是最常见的特发性全面性癫痫，与神经心理和精神病性共病相关，包括社会认知和心理理论（theory of mind, ToM）缺陷。临床特征、社会认知及其神经和遗传基质之间的相互作用仍了解不足。研究人员调查了JME个体及其未患病同胞的社会认知，以探索其作为疾病内表型的潜力。
方法：在这项前瞻性横断面研究中，52例JME个体（年龄=29 ± 11岁，56%女性）、13名未患病同胞（年龄=26 ± 7岁，38%女性）和64名健康对照（年龄=28 ± 11岁，55%女性）完成了评估社会认知的神经心理测试和自我报告问卷。测试分数被分配到先前定义的理论社会认知域，并平均为域特异性复合z分数。参与者接受了使用ToM范式的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）。比较组间社会认知表现，并探索与临床变量的关联。
结果：与健康对照相比，JME个体在需要信念心理化的任务中表现降低（例如，Faux Pas Test、Reading the Mind in the Eyes Test）。域水平分析证实信念心理化的选择性损害，而其他ToM成分未显示一致的组间差异。未患病同胞在任何测量上均与JME个体或健康对照无显著差异。
意义：研究人员的研究与先前文献一致，扩展了JME个体ToM损害的范围。在当前样本中无法确立ToM在JME中的内表型作用，其仍是需要在有足够统计效力的研究中检验的假设。

论文解读：青少年肌阵挛癫痫（JME）中心理理论（ToM）的认知内表型探索

研究背景：青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）是年龄相关特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsies, IGEs）的常见形式，占全部癫痫的5%—10%。JME通常在青春期发病，以肌阵挛抽动为特征，常伴全面性强直-阵挛发作（generalized tonic–clonic seizures, GTCS），较少出现失神发作。与其它IGE综合征类似，JME被认为遵循复杂多基因遗传模式。不断积累的临床、遗传和影像数据提示，JME是一种脑成熟障碍，不仅表现为癫痫发作，还表现为认知和精神共病。JME个体尽管智力通常保留，但存在执行功能、决策和社会适应困难，以及抑郁和焦虑发生率升高。这些特征也可见于未患病一级亲属，提示可能具有内表型性质。内表型是可在患者及其亲属中比一般人群更常见的可遗传特质，被认为反映疾病核心遗传机制，有助于区分癫痫发作和抗癫痫发作药物（antiseizure medication, ASM）效应与潜在遗传易感性。心理理论（theory of mind, ToM）是社会认知核心的多维认知能力，指将信念、意图和情绪等心理状态归因于自身和他人，从而解释和预测社会行为。ToM对共情、道德推理以及人际关系的形成和维持至关重要。尽管IGE中社会结局不良已被充分记录，包括关系困难、非计划妊娠、失业和生命满意度降低，但其具体认知和神经基础仍了解不足。近年来，传统ToM模型被重新审视，社会认知可进一步区分心理化、信念或意图心理化、情感状态心理化和视角采择等过程。基于此，研究人员旨在调查JME个体及其未患病同胞的ToM和社会认知，通过精细定义表征JME中ToM损害及其内表型潜力，并通过功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究ToM表现的神经相关因素。

研究人员开展了一项前瞻性横断面研究，得出JME个体存在选择性信念心理化损害，但未患病同胞未与JME个体或健康对照显著不同，因此ToM作为JME内表型的作用尚未解决。该研究的意义在于扩展JME已知认知表型，并提示社会认知评估和干预可能有助于改善日常心理社会功能，但当前样本不足以确立ToM的认知内表型角色。

主要关键方法概括：该研究由 Bernardo Crespo-Pimentel、Lucas J. Rainer、Julia H?fler、Giorgi Kuchukhidze、Mario Braun 等开展。研究为前瞻性横断面设计，样本来自奥地利萨尔茨堡 Paracelsus Medical University 的 Christian Doppler University Hospital 神经科癫痫门诊，2017—2020年招募68例JME、17名健康同胞和76名健康对照，健康对照来自大学职员；最终神经心理ToM数据129名，fMRI分析52例JME、12名同胞、64名对照。采用神经心理测试和自评问卷评估社会认知，并以Quesque等分类构建复合z分数；使用Siemens Magnetom Prisma-fit 3-T MRI实施ToM叙事fMRI范式；统计采用ANOVA、ANCOVA、FDR、Bonferroni校正和SPM12随机效应分析。

结果：
3.1 人口统计学和临床数据：JME平均诊断年龄为13.9（SD=4.2）岁，扫描时平均病程15（SD=12）年。18例（35%）有GTCS，24例（46%）有失神发作。15例（29%）使用丙戊酸，34例（65%）使用左乙拉西坦，9例（17%）使用拉莫三嗪。约58%为ASM单药治疗，50%表现耐药。所有参与者非言语认知能力正常，定义为WAIS-IV矩阵推理原始分≥11，但JME参与者显著低于健康对照（17.8 [SD=4.6] vs. 20.3 [SD=3.2]，p<.01）。JME的焦虑和抑郁筛查分数也高于健康对照（HADS-A：5.4 [SD=3.7] vs. 3.2 [SD=1.5]，p<.01；HADS-D：3.84 [SD=2.68] vs. 2.49 [SD=2.00]，p<.05）。
3.2 扫描外原始ToM测试分数：Faux Pas Test总分可用129名，RMET和NEmo Irony Test可用123名，IRI完成128名，共情商数问卷完成125名，多伦多述情障碍量表完成126名。以年龄、教育年限、性别、WAIS-IV矩阵推理原始分、HADS-A和HADS-D为协变量的ANCOVA显示，Faux Pas Test总分（F=13.22，p_FDR<.001）、RMET分数（F=6.36，p_FDR<.01）和共情商数问卷分数（F=4.60，p_FDR<.05）存在显著组效应。事后检验显示，JME参与者较健康对照在Faux Pas Test表现更差（Cohen d=?.66，p_Bonferroni<.001）。
3.3 扫描外ToM复合分数：以年龄、性别、教育年限、WAIS-IV矩阵推理、焦虑和抑郁分数为协变量的ANCOVA显示，信念心理化存在显著组效应（F=6.92，p_FDR=.01）。基于残差指标的事后t检验显示，JME个体较健康对照在信念心理化方面表现更差（Cohen d=?.62，p_Bonferroni=.001），而JME个体与其未患病同胞之间无差异。情感状态心理化和视角采择方面，多重比较校正后未发现显著组间差异。
3.4 执行功能、语言和言语记忆测试：JME参与者较健康对照在多项执行功能测试中表现更差，包括数字广度倒背（p_Bonferroni<.05）、TMT-A（p_Bonferroni<.001）、TMT-B（p_Bonferroni<.01），并在语言流畅性任务中表现更差，包括字母流畅性（p_Bonferroni<.05）和词语流畅性（p_Bonferroni=.001）。
3.5 临床特征的作用：在所有研究组中，ToM复合分数与年龄、教育年限、情绪症状（HADS-A和HADS-D）或矩阵推理（WAIS-IV）在多重比较校正后均无显著相关。在JME个体中，癫痫起病年龄、病程（控制扫描年龄后的部分相关）和总ASM负荷与任何复合分数均无显著关联。耐药与药物敏感患者之间，原始ToM测试分数或复合分数也无显著差异。因此，在该人群中，临床变量似乎未对社会认知表现产生影响。
3.6 扫描内原始ToM分数：在信念条件下，健康对照识别失礼的表现优于JME参与者（成功试验平均百分比[SD]：85 [15] vs. 71 [25]，p_Bonferroni<.001），而健康对照与未患病同胞之间、JME参与者与未患病同胞之间无显著差异。在物理条件下，健康对照识别过时景观的表现优于JME参与者（78 [14] vs. 69 [23]，p_Bonferroni<.05）。
3.7 ToM fMRI任务：在信念>物理对比中，任务表现引起双侧楔前叶、颞上沟、颞顶联合、右侧腹内侧前额叶和右侧前额叶激活；双侧外侧前额叶、双侧颞下回、双侧顶叶后部和双侧后扣带皮层出现显著去激活。三组之间未检测到显著组间差异。感兴趣区分析中，也未发现显著组间差异。

讨论总结：研究人员通过认知测试和问卷调查了一个特征明确的JME前瞻性队列的社会认知，旨在检验其内表型潜力，并通过fMRI探索神经相关因素。研究识别出JME个体存在选择性高级信念心理化损害，而未患病同胞与JME个体或健康对照均无显著差异，因此社会认知作为JME内表型的作用仍未解决。结果提示JME个体在推断他人信念和意图方面存在困难，这是ToM认知方面的核心。既往IGE和其他神经发育状况研究显示未患病亲属可有中间认知表型；本研究中未患病同胞在信念相关测量上位于患者和对照之间，但样本量小，仅能检测大效应，因此该中间位置与细微遗传性相容，但未确立。通过理论驱动复合分数，研究发现JME的社会认知损害并非全面损害，而是局限于信念心理化复合分数，主要由失礼检测驱动。该发现支持在JME中考虑社会认知功能评估，并可能在部分个体中采用心理教育、社会认知技能训练、沟通聚焦咨询和认知行为策略。执行功能障碍与信念心理化缺陷共现，但损害局限于信念相关心理化而非所有社会认知复合分数，这反对全局执行功能解释，但不能完全排除执行负荷贡献。与部分局灶性癫痫报告不同，本研究未观察到临床疾病特征与社会认知表现之间的稳健关联；病程与信念相关心理化的相关为负但幅度小，且未通过多重比较校正。因此，数据未提供强证据表明慢性癫痫发作活动或累积ASM暴露是ToM损害的主要决定因素。神经影像方面，ToM网络包括前背侧和腹内侧前额叶、前扣带皮层、双侧颞顶联合、颞中回、后颞沟和楔前叶。本研究中，对照组出现一致激活模式，但未观察到组间脑激活差异；然而JME参与者扫描内对信念故事的正确解释显著低于健康对照，这与扫描外Faux Pas Test和信念心理化复合分数结果一致。阴性fMRI发现可能由所采用范式的显式性质解释。既往使用显式情绪感知fMRI范式的研究显示JME患者杏仁核活动降低，扫描外测试显示情绪识别准确率一致降低；另一项使用隐式情绪识别范式的研究未观察到fMRI激活或扫描外行为差异，提示JME个体隐式情绪加工未受影响。鉴于显式认知过程被认为叠加于隐式过程之上，研究人员提出JME队列中fMRI叙事条件的认知负荷足以引起扫描内失礼错误率差异，但不足以产生可测量的体素激活差异。研究局限包括未患病同胞样本较小，限制统计效力，使分析仅对大的效应量敏感；疾病活动信息不完整，如癫痫发作频率、终生癫痫发作负担、详细ASM史；样本量中等，限制检测临床变量与ToM表现之间细微关联的能力；尽管ToM fMRI范式纳入物理叙事对照，眼动、阅读和决策过程的执行认知负荷可能混合了ToM脑区的清晰激活，导致未观察到激活差异。

结论翻译：本研究证明JME个体存在信念相关ToM缺陷，扩展了该综合征已知认知表型。然而，研究人员的数据未提供足够证据将ToM损害确立为JME的认知内表型，尽管不能排除细微的内表型效应。癫痫与社会认知的关系复杂，ToM神经处理中可能存在补偿机制，妨碍MRI生物标志物的检测。需要进一步研究探索ToM的潜在神经机制，并识别潜在干预以减轻社会认知缺陷。最终，全面理解JME对ToM和社会认知的影响，有潜力改善患者护理，增强社会功能，并促进受该病影响个体的生活质量。