铁及其他金属离子在人类健康与疾病中的作用：从金属稳态到精准金属治疗

《MedComm》：Iron and Other Metal Ions in Human Health and Disease

　　

铁（Fe）是最丰富的微量元素，既驱动最常见的缺乏症，也驱动铁死亡（ferroptosis）。本综述以铁为中心主题，并扩展至铜（Cu）、锌（Zn）和钙（Ca），涵盖生理功能、病理机制、风险因素、诊断和治疗。研究人员将这些离子分为氧化还原活性（redox-active）离子（铁、铜），其参与催化电子转移，以及氧化还原惰性（redox-inert）离子（锌、钙），其发挥结构和信号传导作用而不发生氧化还原循环。铁缺乏仍然是全球最主要的微量营养素缺乏，而铁过载触发铁死亡介导的器官损伤。铜缺乏表现为血液学和神经系统综合征，而铜过量诱导铜死亡（cuproptosis）。锌缺乏损害生长和免疫，但慢性锌毒性主要导致继发性铜缺乏。钙失调是甲状旁腺功能减退症、骨质疏松症、心血管疾病和晶体沉积疾病的基础。诊断整合临床评估、生化分析、影像学和遗传分析；风险因素包括饮食不足、环境暴露、遗传变异和人口学变量。鉴于缺乏和毒性之间的治疗窗口狭窄，必须进行警惕性监测。治疗策略具有金属特异性，包括螯合、激素替代、源去除和通道调节。未来方向强调经过验证的生物标志物、组织靶向递送和金属组学（metallo-genomics）以实现精准医学（precision medicine），其中铁代谢是理解和管理全身金属稳态的关键切入点。

1 Introduction
该综述以铁（Fe）为中心，并扩展至铜（Cu）、锌（Zn）和钙（Ca），系统整合这些金属离子的生理功能、病理机制、风险因素、诊断与治疗。金属离子可分为氧化还原活性（Fe、Cu）和氧化还原惰性（Zn、Ca）；前者参与电子转移，后者主要发挥结构或信号作用。Fe缺乏是全球最常见的微量营养素缺乏，Fe过载可经铁死亡（ferroptosis）导致器官损伤；Cu过量可诱导铜死亡（cuproptosis）；Zn毒性常致继发性Cu缺乏；Ca失调涉及多种疾病。文章还强调金属相关细胞死亡、金属组学（metallo-genomics）和精准医学。

2 Physiological Roles of Metal Ions in Human Health
2.1 Physiological Roles of Fe：Fe可在Fe²⁺与Fe³⁺之间循环，作为Fenton催化剂和催化辅因子。其功能包括氧化还原调节、氧化磷酸化（OXPHOS）、基因组完整性、表观遗传调控、O₂运输和激素合成。Fe–S簇参与电子传递和DNA复制修复，非血红素Fe依赖双加氧酶参与DNA和组蛋白去甲基化。
2.2 Physiological Roles of Cu：Cu在Cu⁺与Cu²⁺间循环，作为Fenton样催化剂和铜酶辅因子。铜酶如SOD1、细胞色素c氧化酶（COX）、铜蓝蛋白和赖氨酰氧化酶（LOX）参与抗氧化、线粒体呼吸、Fe代谢、结缔组织和神经递质合成。Cu稳态由CTR1、COX17、ATP7A/ATP7B等调控。
2.3 Physiological Roles of Zn：Zn为氧化还原惰性金属，作为结构成分和超过300种酶的催化辅因子。锌指蛋白、p53、核受体、胰岛素六聚体等依赖Zn；Zn还参与表观遗传调控、GPR39信号、蛋白质稳态和抗氧化。Zn缺乏影响生长、免疫和神经发育。
2.4 Physiological Roles of Ca：Ca²⁺是通用第二信使。线粒体Ca²⁺经线粒体钙单向转运体（MCU）复合体摄取，激活三羧酸（TCA）循环脱氢酶，偶联能量需求与ATP生成。Ca还介导肌肉收缩、神经递质释放和突触可塑性。其稳态由内质网-线粒体接触、MCU、Na⁺/Ca²⁺交换体（NCX）和线粒体通透性转换孔（mPTP）等调控。
2.5 Summary：Fe、Cu、Zn、Ca的化学特性决定其生物学作用，并存在相互作用。

3 Pathological Associations of Metal Ions in Human Diseases
3.1 Fe-Associated Diseases：Fe缺乏最常见，表现为贫血、疲劳、认知障碍和妊娠并发症。Fe过载见于遗传性血色病（HH）和输血依赖性贫血，通过铁死亡导致肝、心、内分泌损伤，并与糖尿病和生殖功能障碍相关。
3.2 Cu-Associated Diseases：Cu缺乏可致贫血、中性粒细胞减少和脊髓神经病；Cu过载以Wilson病为代表，并由铜死亡参与神经退行性疾病和肿瘤。铜死亡依赖FDX1和脂酰化TCA酶。
3.3 Zn-Associated Diseases：Zn缺乏可获性或遗传性，如肢端皮炎性肠病（SLC39A4突变）和暂时性新生儿Zn缺乏（SLC30A2突变）。慢性Zn毒性导致锌诱导的铜缺乏（ZICD），表现为神经和血液学异常。
3.4 Ca-Associated Diseases：Ca缺乏致低钙血症，表现为神经肌肉兴奋性；Ca过载或信号失调参与神经退行性疾病、癌症、囊性纤维化和心血管疾病。钙焦磷酸沉积病（CPPD）为晶体沉积病。
3.5 Summary：金属失衡通过铁死亡、铜死亡和Ca依赖凋亡等通路导致疾病。

4 Risk Factors for Metal Imbalance
4.1 Dietary Factors：摄入不足或过量补充均可致病。Fe缺乏影响全球约四分之一人群；过量Zn致Cu缺乏；HH患者即使正常饮食也过度吸收Fe。
4.2 Environmental Exposure：空气、水、土壤和职业暴露，非必需金属如铅、镉、汞、砷可蓄积。儿童尤其易感。
4.3 Genetic Predisposition：HFE、HJV、HAMP、TFR2、SLC40A1与Fe过载；ATP7A/B与Cu疾病；SLC39A4与Zn缺乏；CASR、TRPV6、SLC34A1、CLDN16与Ca紊乱。金属组学整合基因组学。
4.4 Demographic Factors：年龄、性别、合并症、地理和社会经济因素影响。绝经前女性Fe缺乏风险高，男性HH风险高；慢性肾病、肝病、糖尿病和炎症改变金属稳态。
4.5 Summary：风险因素多维且交互，需早期识别。

5 Diagnostic Approaches for Metal-Related Disorders
5.1 Diagnosis of Fe-Associated Disorders：缺乏诊断依据铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）等；过载用铁蛋白、TSAT、T2* MRI和HFE基因检测。临床评估关注内分泌和生殖并发症。
5.2 Diagnosis of Cu-Associated Disorders：缺乏测血清Cu和铜蓝蛋白；Wilson病测24 h尿Cu、肝Cu、ATP7B。影像和基因分析辅助。
5.3 Diagnosis of Zn-Associated Disorders：血清Zn为主要指标，需注意白蛋白校正和采样；低碱性磷酸酶（ALP）为辅助。Zn毒性诊断高锌血症伴低铜血症。无遗传性Zn过载。
5.4 Diagnosis of Ca-Associated Disorders：低钙和高钙均以甲状旁腺激素（PTH）指导诊断；CPPD依赖影像检测晶体。遗传检测用于CASR等。
5.5 Summary：诊断整合临床、生化、影像和遗传；早期诊断关键。

6 Therapeutic Strategies Targeting Metal Ions
6.1 Therapeutics Targeting Fe：铁螯合治疗（deferoxamine、deferasirox、deferiprone）和激素替代；支持治疗包括铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1、Liproxstatin-1）。临床前和临床试验评估联合螯合。
6.2 Therapeutics Targeting Cu：Wilson病用D-青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸盐（TTM）和Zn；肝移植用于严重病例。新兴疗法包括TDMQ20、基因治疗和铜死亡调节。
6.3 Therapeutics Targeting Zn：Zn毒性主要去除来源；严重时用二乙烯三胺五乙酸（DTPA）螯合。ZICD补Cu（硫酸铜、葡萄糖酸铜）。支持治疗包括止吐、补液和退热。
6.4 Therapeutics Targeting Ca：靶向Ca信号的治疗包括Ca-ATPase抑制剂（thapsigargin、G202）、电压门控钙通道（VGCC）抑制剂、TRP通道调节剂、Orai/STIM抑制剂等，用于肿瘤和心血管疾病。
7 Conclusions：金属离子是健康和疾病的核心调节者。Fe为中心，Cu、Zn、Ca同等重要。铁死亡和铜死亡提供治疗窗口。未来需金属组学、组织靶向递送和精准金属治疗。