《MedComm》：Cancer Cell Metastasis: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Strategies
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癌症转移是一个由肿瘤细胞内在演化与微环境持续选择共同驱动的时空动态过程，而非基因改变的简单线性累积。癌症转移的多样性源于原发肿瘤、播散路径与靶器官在理化性质、细胞组成及信号网络方面的异质性。目前，转移过程中阶段依赖性和路径依赖性的分子机制以及潜在的泛癌治疗靶点
癌症转移是一个由肿瘤细胞内在演化与微环境持续选择共同驱动的时空动态过程，而非基因改变的简单线性累积。癌症转移的多样性源于原发肿瘤、播散路径与靶器官在理化性质、细胞组成及信号网络方面的异质性。目前，转移过程中阶段依赖性和路径依赖性的分子机制以及潜在的泛癌治疗靶点尚未完全明确。本文系统讨论了转移性肿瘤细胞（metastatic tumor cells，MTCs）沿其从原位演化到转移定植的时空轨迹所经历的基因组、染色体及表观遗传演化。研究人员描述了MTCs在血行、淋巴及神经周围路径的迁移性肿瘤微环境（migratory tumor microenvironment，mTME）中的迁移行为及相互作用模式，以及器官特异性转移微环境的建立与重塑。研究人员还回顾了以转移为导向的诊断分层和治疗干预的进展与局限性。研究人员主张抗转移策略应从以靶点为中心的方法转向与时机、路径、生物标志物和终点相匹配的精准干预。通过整合癌症转移过程中时空变化的分子机制，本综述描绘了转移的时空演化图谱以及MTC与微环境的相互作用模式，从而为未来转移靶向治疗的临床转化提供见解。
论文主体内容总结
1 引言
转移是恶性肿瘤进展中的标志性事件，与治疗失败和患者死亡密切相关。转移并非癌细胞简单的空间移位，而是一个多步骤级联过程，涵盖局部侵袭、血管内渗、组织转运、血管外渗、休眠和转移性生长，最终在远处器官形成侵袭性生长。在此过程中，转移性肿瘤细胞（metastatic tumor cells，MTCs）不仅需要具备内在的转移能力，还必须承受多种选择性压力，包括黏附丧失、机械损伤、氧化与代谢应激、免疫监视以及器官特异性屏障。转移的概念模型已从解剖学播散理论演变为生态学和演化框架。1889年Stephen Paget提出"种子与土壤"假说；2005年Kaplan等正式引入预转移微环境（premetastatic niche，PMN）概念；随着多区域测序和系统发育分析的进展，转移日益被视为以分支演化和克隆选择为特征的动态过程。播散模型也已超越单个间充质样细胞，涵盖集体迁移和表型可塑性。近期多组学分析和临床前模型进一步揭示了转移的复杂性：转移进展由遗传驱动因素、非遗传可塑性和器官微环境共同塑造。本文提出迁移性肿瘤微环境（mTME）概念，涵盖MTC从原发部位脱离、经血液、淋巴或神经系统播散、以及外渗和定植过程中的微环境。
2 从原发肿瘤到转移的基因组和染色体演化
MTC的演化并非播散过程中基因改变的线性累积，而是由选择、适应和重塑塑造的多阶段过程。
2.1 基因组演化
决定核心恶性表型的驱动事件和染色体框架可能在原发肿瘤中已建立。具有播散潜能的亚克隆随后局部扩增。在迁移过程中，暴露于远处器官微环境和治疗压力，部分细胞被清除，其余细胞通过点突变、拷贝数改变（copy-number alterations，CNAs）、全基因组倍增（whole-genome duplication，WGD）、结构变异（structural variants，SVs）和染色体外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）持续演化。泛癌全基因组比较发现晚期转移灶的突变负荷仅中度增加，提示点突变的持续累积并非转移进展的主要基因组特征。TRACERx非小细胞肺癌队列的配对原发-转移分析显示，大多数驱动突变在原发灶和转移灶之间共享，符合"瓶颈模型"。
2.2 染色体演化
跨多种癌症类型的转移进展中染色体改变显著富集，其变化幅度超过点突变负荷。MSK-MET研究发现16种癌症类型中转移灶的基因组改变比例（fraction of genome altered，FGA）显著高于原发灶。染色体外DNA（ecDNA）作为高度动态的局灶扩增形式，因缺乏着丝粒而在有丝分裂中不均等分离，可快速产生癌基因拷贝数的细胞间差异。ecDNA与转移显著相关，且随疾病分期增加而增多。
3 原发肿瘤微环境
原发肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是由肿瘤细胞扩增、异常灌注、组织力学重塑和炎症共同塑造的持续演化生态系统。肿瘤核心、侵袭前沿及血管周围、淋巴和神经周围等特化局部区域在生化条件、营养供应和细胞间信号方面存在差异，从而诱导或选择具有不同转移适应性的肿瘤细胞亚群。
3.1 原发TME驱动的转移演化
低灌注缺氧区域中，HIF信号是MTC局部侵袭表型的重要驱动因素。缺氧还促进MTC聚集和集体血管内渗。缺氧命运图谱显示，曾暴露于缺氧的细胞在离开缺氧区域后获得活性氧（reactive oxygen species，ROS）耐受状态，侵袭、血管内渗和循环存活能力增强。原发肿瘤内的营养限制进一步选择代谢优势MTC。
3.2 基质来源信号塑造播散路径
细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的力学特性直接调控癌细胞状态。基质硬化通过TWIST1-G3BP2轴驱动上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和侵袭。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）通过分泌VEGFA激活血管生成和淋巴管生成，为远处播散创造路径。在肿瘤-神经界面，MTC通过轴突导向和神经营养信号建立嗜神经性。
3.3 免疫来源信号选择MTC状态
原发TME的免疫环境施加关键选择压力，通过清除易感肿瘤亚群重塑原发和转移病灶的克隆组成。癌细胞演化出多种免疫逃逸机制，如通过YAP-TEAD-CD24信号逃避免疫细胞吞噬。免疫细胞还帮助构建血行和淋巴血管内渗的门户。
3.4 微生物群与MTC的共演化
微生物群通过群落组成、瘤内定植和器官间播散，将原发肿瘤中转移表型的获得与循环存活和远处定植联系起来。菌群失调可在肿瘤形成或播散前促进转移表型；瘤内微生物可直接重编程癌细胞或免疫细胞；部分细菌和真菌与MTC共同播散并增强其在循环中的存活。
4 迁移性肿瘤微环境（mTME）
mTME是MTC与局部物理条件、液体和基质成分、路径驻留细胞以及沿特定播散路径募集的循环细胞相互作用形成的瞬时、过程依赖的生态界面。血行、淋巴和神经周围播散并非被等概率选择的平行路径，路径选择取决于癌症类型、原发部位解剖、MTC内在状态和原发TME的重塑。
4.1 非锚定存活与失巢凋亡抵抗
当MTC从ECM脱离并经循环或体腔播散时，失巢凋亡（anoikis）是限制转移效率的首个主要存活屏障。MTC通过多种机制获得失巢凋亡抵抗：重编程黏附信号、维持细胞器稳态和保护基因组完整性。
4.2 mTME内的机械适应与物理结构相互作用
血行mTME中，流体剪切应力（fluid shear stress，FSS）诱导膜损伤、细胞骨架变形、氧化应激和线粒体功能障碍。少数机械韧性细胞存活并获得更强的干性、耐药性和转移起始能力。淋巴mTME中，机械调控和结构适应主要依赖癌细胞与淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cells，LECs）的相互作用。神经周围mTME中，物理接触而非流体剪切应力定义机械微环境，施万细胞提供结构路径和机械牵引。
4.3 mTME内的代谢重编程
进入不同播散路径的MTC面临显著不同的氧化还原和营养条件。血液施加高氧化应激和ROS累积；淋巴富含谷胱甘肽（glutathione，GSH）和油酸，氧化性较低；神经周围空间支持神经元、施万细胞和CAF之间的代谢物交换。血行播散的MTC首先增强还原能力以清除累积的ROS；淋巴播散的MTC利用淋巴中丰富的油酸通过ACSL3介导的膜磷脂重塑抵抗铁死亡；定植淋巴结后，MTC从糖酵解转向脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）以适应淋巴结的营养环境。
