乳糜泻合并免疫球蛋白A缺陷的患病率、临床特征、诊断挑战与组织病理学：一项范围综述

《United European Gastroenterology Journal》：Immunoglobulin a Deficiency in Coeliac Disease: A Scoping Review

　　

乳糜泻（coeliac disease, CeD）与免疫球蛋白A缺陷（immunoglobulin A deficiency, IgAD）常共同发生，并在HLA-DQ2区域共享遗传背景。尽管这一现象已被认识数十年，连接这两种疾病的潜在机制仍不明确。研究人员开展了一项范围综述（scoping review），以评估CeD患者中IgAD的患病率（prevalence）、临床特征（clinical characteristics）、诊断挑战（diagnostic challenges）和组织病理学特征（histopathological features）。共纳入1985年至2024年间发表的31项研究。IgAD在CeD个体中较一般人群更为常见，患病率为1.4%–4.8%；而CeD发生于5.9%–14.1%的IgAD患者中。大多数患者表现为胃肠道症状，尽管选择偏倚（selection bias）较为常见。基于IgG的血清学（IgG-based serology）对诊断和监测仍至关重要，但其在随访（follow-up）期间的可靠性受到抗体缓慢下降的限制。组织学发现提示代偿性IgM和IgG反应以及持续性黏膜免疫激活（mucosal immune activation）。有必要改进同时患有两种疾病患者的诊断和长期监测策略。

1 Introduction
乳糜泻（coeliac disease, CeD）是由麸质触发、涉及自身免疫机制的慢性炎症性疾病，小肠组织学特征为绒毛萎缩、隐窝增生和炎症，与HLA-DQ2.5（DQA1*05:01/DQB1*02:01）或DQ8（DQA1*0301/DQB1*0302）密切相关，患病率约0.5%–2%。TGA-IgA诊断准确性超过95%。IgA是黏膜分泌主要免疫球蛋白，参与免疫稳态、微生物结合和黏膜屏障。选择性IgAD（selective immunoglobulin A deficiency, IgAD）是最常见原发性免疫缺陷，定义为血清IgA<0.07 g/L且IgM/IgG正常；可无症状，但感染、过敏和自身免疫病风险升高，涉及B细胞异常、TGFβ/IL-10调控及HLA-B8、DR3、DQ2等。IgAD可导致TGA-IgA阴性，且两种疾病共存的诊疗流程尚不明确。

2 Methods
2.1 Study Design
按PRISMA-ScR进行范围综述，方案遵循JBI指南，并与Centre for Evidence Based Medicine Odense及Cochrane Denmark协商，公开于Open Science Framework。
2.2 Search Strategy
检索MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Science和Scopus，自建库至2024年6月19日，不限设计和语言；补充Google Scholar前100条、Web of Science引用参考文献，并联系会议摘要作者。检索分CeD和IgAD两块，咨询图书馆员。
2.3 Eligibility Criteria
纳入人类儿童和成人研究，同时涉及CeD和IgAD，报告患病率、临床表现、诊断挑战或病理；包括随机对照、病例对照、队列和横断面研究，英文发表。排除动物研究、信息不相关研究及以CeD诊断为主要结局的商业检测评估。
2.4 Study Selection
文献导入Covidence去重，两名独立评审者（K.B.、C.C.）进行题名/摘要筛选，随后全文评估。

3 Results
3.1 Search Results and Study Selection
最终纳入31项研究，含3项会议摘要；联系作者后仅1位回复，无同行评议论文。
3.2 Summary of Included Studies
研究发表于1985–2024年，来自北美、南美和欧洲；12项回顾性病历、9项病例对照、7项横断面、3项前瞻性。结局分为患病率、发病机制、组织学、临床发现和随访。未进行正式偏倚分析或荟萃分析。
3.3 Prevalence
CeD人群中IgAD患病率为1.4%–4.8%；IgAD人群中CeD为5.9%–14.1%。最大IgAD队列（n=2100）中6.7%患CeD，对照为0.19%。医院人群可能低估患病率。
3.4 Pathogenesis
IgAD和CeD中TNF-α增加、IL-10减少。HLA-DQA1*05:01/DQB1*02:01可能影响总血清IgA，CTLA4-ICOS为IgAD、CVID和CeD共享风险位点。有研究提示CeD-IgAD患者HLA低风险基因型增加、自身免疫性肝病更常见，HLA-B14及A1,B8,Cw7,DR3,DQw2单倍型频率升高；TNF-308A等位基因增加，HLA-8.1可能易感。IgAD中BLyS和APRIL升高，BLyS在IgAD和CeD中过表达。HLA-DQB1*02:01阳性与低IgA相关，完全IgAD仅见于携带者。
3.5 Histology
五项组织学研究采用Marsh-Oberhuber分类。IgAD和GFD治疗的CeD-IgAD患者含IgA细胞减少；无CeD的IgAD患者IgM细胞增加，多数有IgM/IgG代偿。IgG₁升高，IgG₂、IgG₃、IgG₄降低。TGA-IgG与黏膜损伤无统计相关。摘要报告未治疗CeD-IgAD患者活检中TGA-IgM沉积。无CeD的IgAD患者CD3⁺和TCRγδ⁺ IELs高于对照，但低于合并CeD者。
3.6 Clinical Findings and Follow-Up
症状多样。儿童CeD-IgAD曾报告较多沉默型，但后续未证实。早期报告4/15无症状，11/15有生长障碍、铁缺乏或腹泻；López等86名儿童中91%有症状，以腹泻、体重下降、腹胀、腹痛为主；会议摘要中CeD-IgAD儿童最常见腹泻。成人以吸收不良和营养不良为主。多数患者有胃肠道症状，但存在选择偏倚。所有作者建议双向筛查。随访中部分患者IgG抗体持续阳性而重复活检正常，IgG血清学正常化较慢。
3.7 Autoimmunity
22名成人CeD-IgAD中29%合并自身免疫病，而IgA正常CeD为12%（p=0.0081）。Ludvigsson等发现IgAD成人多种自身免疫病患病率更高，以CeD和1型糖尿病最常见。仅IgAD儿科人群（n=189）除CeD外自身免疫病为9%。
3.8 IgG Antibodies During Follow-Up
八项研究评估随访抗体。IgG-EMA和TGA-IgG有助于识别IgAD中的CeD，但监测饮食依从性欠佳。TGA-IgG敏感性98.7%、特异性98.6%，与IgG EMA相关性高（rs=0.91）；GFD后下降缓慢，多数超过2–3年仍阳性。1年时18%的IgAD患者TGA-IgG正常化，而IgA正常者为36.3%；2年时分别为30%和80%。会议摘要中290名患者28名（10%）IgA缺陷，其中9名转为缺陷、6名恢复、13名持续缺陷。

4 Discussion
本综述纳入31项研究。IgAD中CeD频率5.9%–14.1%，既往17项研究系统综述估计6.6%；CeD中IgAD为1.4%–4.8%，一项115项研究摘要报告3.6%。选择有症状患者可能低估患病率。共同遗传背景较强，尤其HLA-DQB1*02。Ferreira等发现IgAD患者非HLA自身免疫位点关联富集，支持自身免疫机制。微生物群可能影响症状，IgM可部分替代IgA，但无确定结论。多数患者有胃肠道症状，未来需更大筛查研究减少选择偏倚。所有报告强调对IgAD患者筛查CeD，包括无症状者，符合ESPGHAN和ACG指南；筛查用IgG检测（IgG TGA、IgG DGP或IgG EMA），最终诊断需十二指肠活检。免疫正常CeD中组织损伤与TGA-IgA相关，但IgAD合并CeD中未观察到；IgG抗体用于监测GFD但准确性不足，且长期阳性。TGA-IgG消失慢可能与同种型半衰期及FcαR/FcγR结合差异有关。IgAD合并CeD额外自身免疫病风险更高，随访应关注。Ludvigsson等发现IgAD诊断后10–15年死亡率增加。IgAD可伴抗IgA抗体相关输血反应，其在CeD中作用未研究。通常IgAD先于CeD，但有限数据提示GFD后也可能发生IgAD。局限包括住院人群选择、定义随时间变化及范围综述未批判性解释。

5 Conclusion
IgAD在CeD中的确切机制未明，但重叠HLA基因与共同风险相关。IgAD在CeD中更常见，诊断流程中应识别IgAD。所有IgAD患者即使无症状也应筛查CeD，筛查用IgG检测，最终诊断需十二指肠活检，随访需关注其他自身免疫病。