专业摘要翻译
背景与目的：MASLD组织学严重程度的遗传易感性尚未完全明确。本研究评估了近期基于全基因组关联研究（GWAS）衍生的多基因风险评分（PRSs）与MASLD进展期纤维化的关联，同时评估PRSs与组织学活动性的关联，并筛选预测进展期纤维化的最优PRSs。
方法：研究分析了来自NASH临床研究网络（NASH CRN）研究的2149例成年人和900例经活检确诊的MASLD儿童。基因分型由Regeneron遗传学中心（RGC）采用全外显子组测序（WES）联合靶向基因分型完成。采用线性和logistic回归模型检验7个已发表的PRSs（Chen、Emdin、Whitfield、Schwantes-An、Vujkovic和Ghouse）与MASLD组织学特征的关联，并采用惩罚回归模型筛选与MASLD性状关联的最优PRSs。
结果：在成年人中，Schwantes-An PRS（OR 1.29，95% CI 1.17–1.42，p?
论文解读
一、研究背景与科学问题
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是美国最常见的肝脏疾病，估计影响约10%的儿童和30%的成年人。MASLD的组织学活动性和严重程度驱动临床结局：表现为单纯性脂肪肝的轻度表型患者很少进展，而组织学活动性更强的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌的比率更高。MASLD的组织学活动性与肝纤维化的发生和进展密切相关，而肝纤维化是未来肝脏相关结局的最强预测因素。因此，同时具有组织学活动性疾病和显著纤维化的MASLD患者进展为肝硬化和不良结局的风险尤其高，是需要有效干预的重点人群。
然而，MASLD组织学活动性和严重程度的遗传易感性仍不完全清楚。PNPLA3变异的发现开启了MASLD遗传学研究的新纪元，随后多个遗传变异被发现与MASLD的易感性、组织学活动性和严重程度或其并发症相关。为了更准确地估计个体患MASLD的风险，基于全基因组关联研究（GWAS）衍生的多基因风险评分（PRSs）已被广泛研究。PRSs捕获了单个遗传变异对某一性状风险的加权综合效应，可能有助于更精细的风险分层和个体化的诊断与管理决策。在生命早期预测哪些个体具有发展为严重进行性MASLD的高遗传风险，可能有助于早期诊断并及早实施生活方式和药物干预，从而预防终末期肝病的发生。
然而，此前尚无研究在成人和儿童MASLD患者中系统评估近期描述的GWAS衍生PRSs与MASLD组织学活动性和严重程度的关联。本研究的主要目的是在一个大型前瞻性、经组织学特征化的成人和儿童MASLD队列中，评估近期GWAS衍生PRSs与进展期纤维化的关联；次要目的是评估这些PRSs与MASLD组织学活动性的关联，并筛选预测进展期纤维化和高组织学活动性风险的最优PRSs。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员分析了来自NASH临床研究网络（NASH CRN）研究的2149例成年人和900例经活检确诊的MASLD儿童。所有肝活检均由NASH CRN病理委员会采用盲法审阅，并根据NASH CRN评分系统进行评分。基因分型由Regeneron遗传学中心（RGC）采用全外显子组测序（WES）联合靶向基因分型完成，基因型数据经质量控制后使用TOPMED参考面板进行填补。研究人员选择了近期发表的7个PRSs（Chen 17个SNPs、Emdin 12个SNPs、Whitfield 3个SNPs、Schwantes-An 20个SNPs、Vujkovic 77个SNPs、Vujkovic 17个SNPs和Ghouse 36个SNPs），在每个祖先组内将PRSs标准化。采用广义线性回归和logistic回归模型分析PRSs与MASLD组织学表型的关联，采用基于Akaike信息准则（AIC）的前向逐步模型选择以及LASSO、弹性网络和岭回归等惩罚回归模型筛选最优PRSs，并采用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估PRSs的诊断性能。
三、主要研究结果
3.1 参与者特征与PRSs相关性
2149例成年人和900例儿童纳入分析。与儿童相比，成年人中女性（63% vs. 27%）、白人（83% vs. 24%）、非西班牙裔（83% vs. 24%）比例更高，腰围更大（110 vs. 104 cm），BMI更高（34.6 vs. 32.1 kg/m2），肥胖（74% vs. 59%）和2型糖尿病（37% vs. 4%）频率更高。成年人中NAS ≥ 4（67% vs. 64%）、确诊MASH（57% vs. 22%）、高危MASH（40% vs. 21%）和进展期纤维化（31% vs. 14%）的频率均高于儿童。除Vujkovic 77-SNPs PRS与其他评分呈中等程度相关外（r = 0.44–0.59），各PRSs之间存在强至非常强的相关性（r > 0.59）。
3.2 PRSs与肝纤维化的关联
在成年人中，Chen、Emdin和Ghouse PRSs对纤维化（连续性状）的效应量最大（效应量均为0.17，SE均为0.03）。Schwantes-An PRS与进展期纤维化（二分类性状，F ≥ 3）风险升高相关（OR 1.29，95% CI 1.17–1.42），其次是Emdin PRS（OR 1.28）和Whitfield PRS（OR 1.24）。在儿童中，Chen PRS对纤维化（连续性状）的效应量最大（效应量0.14，SE 0.04），且与进展期纤维化风险升高的关联最强（OR 1.46，95% CI 1.17–1.82）。
3.3 PRSs与MASLD活动性的关联
在成年人中，Chen PRS对NAS（连续性状）的效应量最大（效应量0.23，SE 0.04），且与NAS ≥ 4（二分类性状）风险升高相关（OR 1.29，95% CI 1.18–1.41）。在儿童中，Chen PRS对NAS（连续性状）的关联最强（效应量0.23，SE 0.05），但就NAS ≥ 4（二分类性状）而言，Schwantes-An PRS的关联强度（OR 1.39，95% CI 1.20–1.61）略高于Chen PRS（OR 1.37，95% CI 1.18–1.59）。
3.4 PRSs的筛选
采用多种惩罚回归模型同时纳入所有PRSs的分析显示，PRSs的选择具有年龄特异性。在成年人中，Schwantes-An和Emdin PRSs是进展期纤维化的领先PRSs，其中Schwantes-An PRS被大多数惩罚方法选中；在儿童中，Chen PRS被模型更频繁地选为与进展期纤维化关联的领先PRS。对于NAS ≥ 4，成年人中Chen PRS和儿童中Schwantes-An PRS被模型更频繁地选为领先PRSs。
3.5 最优PRSs四分位数与关键MASH组织学病变的关联
在儿童和成年人中，Chen和Schwantes-An PRSs均与脂肪变性和小叶炎症的比值比显著增加相关，但与肝细胞气球样变无关。与Chen PRS最低四分位数相比，最高四分位数的个体发生重度脂肪变性、重度小叶炎症、NAS ≥ 4、进展期纤维化和高危MASH的比值比显著升高。Schwantes-An PRS最高四分位数也观察到类似关联，但主要在成年人中。儿童中Chen PRS最高四分位数发生进展期纤维化的比值比为3.44（95% CI 1.61–7.34），成年人中为1.75（95% CI 1.34–2.28）。
3.6 PRSs诊断性能评估
在成年人中，Schwantes-An PRS检测进展期纤维化的诊断性能弱于FIB-4（AUROC 0.563 vs. 0.789，p < 0.001）。在儿童中，Chen PRS与FIB-4的AUROC无显著差异（0.6 vs. 0.612，p > 0.05）。在成人和儿童中，将PRS加入包含FIB-4、人口统计学协变量（年龄、性别、祖先）、肥胖和糖尿病的模型后，对预测NAS ≥ 4的AUROC有显著改善（成年人0.61 vs. 0.636，儿童0.601 vs. 0.642，p < 0.05），但区分能力仍属中等水平。
四、讨论与结论
本研究在一个大型经组织学特征化的成人和儿童队列中检验了多个PRSs与MASLD组织学的关联。通过同时纳入所有PRSs的多种惩罚回归筛选方法，Schwantes-An和Emdin PRSs成为成年人进展期纤维化的领先PRSs，其中Schwantes-An PRS被大多数惩罚模型选中；而在儿童中，Chen PRS被最频繁地选中。对于NAS ≥ 4，成年人中Chen PRS和儿童中Schwantes-An PRS被一致选中。总体而言，Chen和Schwantes-An PRSs最高四分位数的个体发生MASLD组织学表型的风险高于最低四分位数者。但两种PRSs对成人和儿童MASLD患者进展期纤维化或NAS ≥ 4的预测均未显示出良好的诊断性能。
研究结论：本研究显示两个模型筛选出的PRSs（Chen和Schwantes-An）与MASLD的进展期纤维化和组织学活动性相关。尽管两种PRSs均与更高的MASLD严重程度相关，但均未表现出检测进展期纤维化或NAS ≥ 4的良好诊断性能。研究结果表明，当前PRSs可能更适合作为晚期MASLD的风险分层工具而非诊断工具。需要进一步研究确定PRSs单独使用或与非侵入性纤维化检测和临床预测模型联合使用，是否能在预测MASLD进展或长期结局方面增加价值。
