巴西公共卫生系统中抗HER2治疗对II期和III期HER2阳性乳腺癌潜在可避免死亡的影响

《The Breast》：Impact of Anti-HER2 Therapies on Potentially Avoidable Deaths from Stage II and III HER2-Positive Breast Cancer in the Brazilian Public Healthcare System

　　

目的 巴西公共卫生系统（Sistema único de Saúde -SUS）中，当代抗HER2治疗的可及性受限，可能导致HER2阳性早期乳腺癌女性患者的可避免死亡。研究人员估算了将辅助曲妥珠单抗恩美坦辛（T-DM1）和围手术期帕妥珠单抗纳入SUS后，潜在可预防的死亡人数。 方法 研究人员开发了一个静态决策树微观模拟模型，时间范围为8年。研究人群来源于DATASUS的全国真实世界数据，该数据库涵盖所有在SUS内接受治疗的患者。评估了三种治疗策略：（1）当前SUS标准方案（仅围手术期曲妥珠单抗）；（2）对新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的患者加入辅助T-DM1；（3）包含围手术期帕妥珠单抗和基于应答指导的辅助T-DM1的金标准方案。临床参数来源于NeoSphere、APHINITY和KATHERINE试验。进行了100,000次模拟的概率敏感性分析，以估算死亡结局及95%置信区间（CIs）。 结果 共识别出22,432例II-III期HER2阳性乳腺癌女性患者。8年时预计平均死亡人数：SUS标准方案下为3,606例（95% CI，3,082–4,180），加入辅助T-DM1后为2,672例（95% CI，2,244–3,147），金标准方案下为2,390例（95% CI，2,034–2,790）。T-DM1的纳入与减少934例死亡相关（相对减少25.9%），而全面采用金标准策略与减少1,216例死亡相关（相对减少33.7%）。 结论 在SUS内扩大辅助T-DM1和围手术期帕妥珠单抗的可及性，可显著降低巴西HER2阳性早期乳腺癌女性的死亡率，并缩小预后差异。

论文解读

一、研究背景与问题

在全球范围内，乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的首要原因，2022年全球估计有666,103例死亡。在巴西，2023年报告了20,165例乳腺癌死亡，主要集中在东南部和东北部地区。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增或过表达约占所有乳腺癌的15-30%，巴西亦观察到相似的患病率。从历史上看，即使在早期阶段，该亚型在临床上也具有侵袭性。巴西的一项队列研究显示，II期（82.34%）和III期（64.10%）HER2阳性（非管腔型）疾病的5年总生存率（OS）低于管腔样疾病（分别为97.59%和85.83%）。

然而，在引入HER2靶向治疗（包括转移性和早期阶段）后，HER2阳性亚型的预后已显著改善。辅助治疗临床试验确立了曲妥珠单抗的获益，显著提高了无病生存期（DFS）和OS。新辅助阶段进一步加入帕妥珠单抗提高了病理学完全缓解（pCR）率。APHINITY III期试验表明，在辅助曲妥珠单抗联合化疗的基础上加入帕妥珠单抗可提高OS和无浸润性疾病生存期（IDFS），尤其是在淋巴结阳性患者中。更近期，KATHERINE试验显示，对于新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的患者，抗体药物偶联物曲妥珠单抗恩美坦辛（T-DM1）与曲妥珠单抗相比，死亡风险显著降低34%。

尽管全身治疗取得进展，许多患者在获得最佳治疗方面仍面临重大挑战。巴西实行公共和私营部门并存的二元医疗体系。统一卫生系统（Sistema único de Saúde，SUS）提供全民公共资助覆盖，约75%的巴西人（超过1.6亿）完全依赖SUS进行癌症诊断和治疗。然而，公共和私营医疗并存导致高成本肿瘤治疗可及性方面的显著不平等。SUS面临持续的资源限制和运营挑战，往往延迟创新治疗的纳入。例如，尽管国家卫生技术纳入委员会（CONITEC）于2022年9月建议纳入辅助T-DM1，该药物直到2025年11月才可供SUS患者使用，自最初建议起延迟超过3年。此外，围手术期帕妥珠单抗至今未获公共资金支持，在SUS中仍不可用。相比之下，私营部门已获得监管批准并广泛获得这两种药物。

可避免死亡的概念已被广泛用于评估不同健康干预和政策可及性差异的影响。本研究旨在估算通过将新型HER2靶向治疗纳入巴西公共卫生系统（SUS），可为II期和III期HER2阳性乳腺癌女性患者避免的死亡人数。

二、研究内容与主要结论

研究人员开发了一个8年时间范围的静态决策树模型，模拟巴西SUS中诊断为II期和III期HER2阳性乳腺癌的女性在三种替代治疗场景下的潜在可避免死亡人数。可避免死亡计算为同一队列在两种替代治疗场景下8年内模型预测的累积全因死亡数之差。研究人群来源于DATASUS全国真实世界数据，通过高特异性APAC-AQ程序代码识别接受新辅助曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、II期或III期非转移性乳腺癌患者。共纳入2020年1月至2023年12月期间在DATASUS注册的22,432例符合条件的女性患者。

研究评估了三种治疗场景：SUS标准方案（仅围手术期曲妥珠单抗）；T-DM1方案（对残留浸润性疾病患者使用辅助T-DM1）；金标准方案（围手术期帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗，并根据病理反应和淋巴结状态指导辅助治疗）。模型参数来源于NeoSphere、APHINITY和KATHERINE试验。通过100,000次蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析纳入参数不确定性。

研究结果显示：在SUS标准方案下，8年预计平均死亡人数为3,606例（95% CI：3,082–4,180）；T-DM1方案降至2,672例（95% CI：2,244–3,147）；金标准方案进一步降至2,390例（95% CI：2,034–2,790）。T-DM1的纳入可避免934例死亡（95% CI：251–1,634），相对减少25.89%；金标准方案可避免1,216例死亡（95% CI：558–1,892），相对减少33.71%。金标准方案与T-DM1方案直接比较时，额外可避免283例死亡（95% CI：91–510），相对死亡率进一步降低10.59%。

三、关键技术方法

本研究采用的主要技术方法包括：静态决策树微观模拟模型（8年时间范围）；基于DATASUS全国真实世界数据的横断面分析（样本队列来源于巴西SUS中2020-2023年接受新辅助曲妥珠单抗治疗的II-III期HER2阳性乳腺癌患者，通过APAC-AQ高特异性程序代码识别）；概率敏感性分析（100,000次蒙特卡洛模拟，Beta分布应用于所有概率和OS参数）；R 4.4.1软件进行统计分析。

四、研究结果

基线特征

共识别出22,432例II期和III期HER2阳性乳腺癌患者。治疗开始时，大多数患者年龄在40-59岁（57.0%）或60-79岁（27.3%）。该队列中，大多数患者为III期乳腺癌（76.2%）。

三种场景下的患者和死亡分布

金标准场景中实现pCR的女性总数从SUS和T-DM1场景的4,823例增加到8,798例。在所有模型中，大多数预计死亡发生在残留浸润性疾病患者中。

可避免死亡的估算

在SUS场景中，8年模型估计平均死亡人数为3,606例（95% CI：3,082–4,180）。T-DM1场景降至2,672例（95% CI：2,244–3,147），金标准场景进一步降至2,390例（95% CI：2,034–2,790）。T-DM1的纳入估计可避免934例死亡（95% CI：251–1,634），与SUS场景相比死亡率降低25.89%。金标准场景可避免1,216例死亡（95% CI：558–1,892），与SUS场景相比降低33.71%。两个场景中，II期和III期疾病的降低率一致。残留浸润性疾病患者中，T-DM1纳入估计死亡减少29.30%，金标准方案减少45.26%。金标准与T-DM1场景直接比较时，额外可避免283例死亡（95% CI：91–510），死亡率进一步降低10.59%。

五、讨论与结论

研究结果与T-DM1和帕妥珠单抗在III期临床试验中确立的生存获益一致。多项建模研究在全球和区域层面预测了类似获益。在成本效益方面，巴西研究表明辅助T-DM1与曲妥珠单抗相比具有成本效益，帕妥珠单抗双重HER2阻断在经济上可行，新辅助场景的成本抵消分析预计为巴西医疗系统带来长期节约。

研究强调了巴西医疗可及性方面的显著差异。金标准方案与SUS标准治疗相比33.71%的可避免死亡率降低，证实了公共卫生系统的局限性。鉴于约75%的巴西人口完全依赖SUS，这一相对降低将对公共健康产生重大影响。然而，模型假设多学科癌症护理的其他组成部分可用且适当交付，因此模型预测的死亡率降低代表在充分实施条件下改善全身治疗的潜在获益。

研究优势在于全国范围覆盖和方法学严谨性，使用包含所有SUS治疗患者的DATASUS真实世界数据，大样本量增强了外部有效性。局限性包括：临床试验的高选择性人群可能不完全反映SUS患者特征；模型假设所有符合条件的女性均使用新辅助全身治疗；数据库缺乏激素受体状态、肿瘤分级和合并症等关键临床变量信息；无法追踪跨医疗部门的患者；可避免死亡反映理想条件下模型预测而非真实世界结果。

结论

总之，将辅助T-DM1和围手术期帕妥珠单抗纳入II期和III期HER2阳性乳腺癌女性的治疗，预计可在8年内大幅减少潜在可避免的全因死亡率。除个体临床获益外，这些发现凸显了改善人群水平结局和解决救命治疗可及性关键不平等的重要机会。扩大SUS中现代抗HER2方案的可用性，将是缩小公共和私营部门生存差距的重要一步。需要进一步评估成本效益和预算影响，为循证政策决策提供信息，并支持及时将这些疗法纳入国家癌症治疗方案。