《Cancer Treatment Reviews》：The prognostic value of pathological response in soft tissue sarcoma: A systematic review
背景：病理学反应（pathological response，pR）越来越多地被用作软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）新辅助治疗疗效的替代标志物，然而将其与生存改善相关联的证据仍不一致。本系统评价旨在评估新辅助治疗的STS中pR的预后价值。
方法：通过系统文献检索，纳入评估pR相关生存结局的临床试验、观察性研究和回顾性研究。pR以残留存活肿瘤细胞（residual viable tumour cells，RVT）、坏死或纤维化/玻璃样变为定义，研究对象为接受新辅助化疗、放疗或放化疗治疗的STS患者。鉴于研究间存在显著异质性，结果采用叙述性报告。
结果：共纳入27项研究，包含3957例患者（中位112例，范围50–496例）。其中25项研究报告RVT，8项报告坏死，7项报告纤维化/玻璃样变。各研究中pR的预后价值存在显著差异。低RVT在36%（9/25）的研究中预测生存改善；高坏死在75%（6/8）的研究中预测生存下降；纤维化/玻璃样变的结果不一致（43%为有利，29%为不利）。各研究的截断值、组织学参数与定义以及患者和治疗特征差异显著。分析大多未对混杂因素（包括肿瘤分级、组织学亚型和切缘状态）进行校正。
结论：当前证据不足以支持pR作为可靠的预后预测指标。RVT、坏死和纤维化/玻璃样变的预后价值在各研究间差异显著，可能反映了组织学亚型、肿瘤生物学、治疗异质性以及pR评估方法学不一致性的差异。需要对所评估的组织学参数、其定义及pR分类标准进行标准化，以确定pR在STS中的预后相关性。研究提出的CHIRE框架为未来STS研究中统一pR评估与报告提供了实用基础。
论文主体内容总结
引言
软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一类罕见的异质性恶性肿瘤，约占所有新发癌症的1%。局限性STS的风险分层基于组织学亚型、肿瘤分级、大小和深度等关键因素。手术是治疗的基石，高风险疾病常联合新辅助放疗、化疗或两者以提高生存结局。尽管多模式策略在多数患者中实现了良好的局部控制，但约15%的患者仍发生局部复发，30%或以上发生远处转移，最终导致死亡。
近年来，越来越多的研究将病理学反应（pathological response，pR）作为治疗疗效的替代标志物，其基本假设是较高的病理学反应率与改善的生存相关。这一原则在尿路上皮癌、乳腺癌和骨肉瘤等多种恶性肿瘤中已得到确立，但在STS中的适用性尚待证实。
pR通常基于残留存活肿瘤细胞（residual viable tumour cells，RVT）、坏死和纤维化/玻璃样变的比例进行评估，可单独或联合使用。各研究在pR的定义、评估和报告方式上存在显著差异，包括组织学标准、截断值及有利反应分类术语（如病理学完全反应pCR、近pCR、主要病理学反应、良好反应等）的不同，这限制了研究间的可比性。既往综述多聚焦于坏死作为单一参数，而未在个体治疗模式内分别评估RVT、坏死和纤维化/玻璃样变的预后价值。
方法
一般方法学
本系统评价的主要目的是评估以RVT、坏死和纤维化/玻璃样变评估的pR对新辅助治疗STS患者生存的预后价值。检索策略依据2020年PRISMA指南及PRISMA-S扩展执行。
检索策略
文献检索涵盖三个数据库：MEDLINE（Ovid）、Scopus和Embase。最终检索于2026年1月27日进行。检索策略围绕新辅助治疗、术前、化疗、放疗、放化疗、软组织肉瘤、RVT、坏死、纤维化及病理学反应或结局等关键术语构建。检索后合并所有结果并由资深研究图书馆员手动去除重复。同时通过CitationChaser进行前后向引文追踪。
研究选择
纳入标准包括评估pR（以RVT、坏死或纤维化/玻璃样变评估）对接受新辅助化疗、放疗或放化疗的STS患者生存结局影响的I-III期临床试验、观察性研究和回顾性研究。排除综述、病例报告、专家意见、临床前研究和非英文研究。骨肉瘤、仅关注胃肠道间质瘤或隆突性皮肤纤维肉瘤的研究被排除。纳入研究须报告至少一种组织学特征及至少一种临床相关结局指标。样本量少于50例的研究被排除。化疗、放疗和放化疗因临床作用、适应证和生存结局不同而分别分析。研究根据组织学特征分为RVT、坏死和纤维化/玻璃样变三类。将非存活肿瘤组织作为单一变量报告的研究被重新归类为RVT评估。本评价中坏死特指形态学坏死组织，不包括纤维化/玻璃样变或其他非存活成分。
数据提取与结局
由两名独立研究人员提取预设的研究特征和结局，包括患者数量、患者与肿瘤特征、治疗方式和方案。主要结局为pR及治疗结局。若pR量化定义不明确，联系通讯作者和病理学家进行澄清。
数据综合与质量评估
鉴于患者群体、pR定义、治疗方案、随访时间和报告结局的异质性，结果采用叙述性描述，未进行荟萃分析。偏倚风险评估使用ROBINS-I工具（非随机研究）和ROB工具（随机试验）。
结果
检索结果
共识别3994条记录，去除重复后余2732条。标题和摘要筛选后52条进入全文阅读，其中24条因样本量（<50例）或缺乏生存比较被排除，余28条。前后向引文追踪识别977条额外记录，但无新增纳入报告。
研究特征
27项纳入研究中，多数仅评估RVT（n=18），少数仅评估坏死（n=2）或多重组织学特征（n=7）。治疗方式包括化疗（n=9）、放疗（n=11）和放化疗（n=7）。发表年份从2001年至2025年，其中16项发表于近5年内。纳入4项前瞻性非随机临床试验。
偏倚风险评估
多数研究（60%）存在严重偏倚风险，主要源于混杂和选择偏倚。一项研究因关键偏倚风险被排除。
主要结局
所有27项研究均报告了主要结局，其中7项报告多重组织学特征。各研究在组织学标准和截断值方面差异显著。特别是“坏死”一词使用不一致：部分研究将其定义为所有非存活肿瘤组织（即RVT的倒数，包含纤维化/玻璃样变），而其他研究将其视为独立组织学成分。为此，13项将坏死定义为所有非存活肿瘤组织的研究被重新归类为RVT评估。共联系10位作者进行澄清，除1位外均获回复。
多数研究（25/27）采用二分法分类。27项研究中16项（59%）报告其pR分类方案与至少一个生存终点存在统计学显著关联。具体而言，25项RVT研究中9项（36%）显示显著有利关联；8项坏死研究中6项（75%）显示显著不利关联；7项纤维化/玻璃样变研究中3项（43%）显示有利、2项（29%）显示不利显著关联。
化疗
9项研究评估了新辅助化疗后pR的预后价值。有利pR的截断值范围为0–25%，有利反应率范围为5%–47%。
残留存活肿瘤细胞
8项研究（89%）评估了RVT的预后价值。2项研究报告低RVT改善生存结局。Crombé等（n=175）发现≤5% RVT显著预测转移无复发生存。Andreou等（n=57）报告<10% RVT与改善的无病生存和事件无生存显著相关，且高有丝分裂计数影响预后。相反，多项较大规模研究未显示RVT的明确预后作用。最大规模的Pasquali等（n=388）未发现0% RVT与无病生存的关联。Fromm等（n=224）未发现RVT百分比与局部复发或总生存的关联。Montreuil等（n=143）未观察到≤10% RVT与局部复发的显著关联。较小规模研究同样未证实RVT的预后价值。
坏死
2项研究评估了坏死的预后价值。Tanaka等（n=68）报告≥90%坏死患者5年总生存率高出9%，但置信区间重叠且未报告统计学检验。相反，Pasquali等（n=388）观察到存在≥1%坏死与无病生存下降相关，提示坏死可能反映潜在肿瘤生物学而非单纯治疗反应。
纤维化/玻璃样变
2项研究评估了纤维化/玻璃样变。Crombé等（n=175）评估了50%–100%之间的多个纤维化截断值，未发现与转移无复发生存的关联。Pasquali等（n=388）将纤维化和玻璃样变分开分析，未发现纤维化（≥1%）与无病生存的关联，但≥20%硬化性玻璃样变与无病生存相关，尽管分析未校正预后因素。
化疗总结
部分研究提示RVT具有潜在预后作用，但较大队列普遍未证实此关联。坏死结果不一致，纤维化/玻璃样变未显示与生存的关联。解释受限于样本量、组织学亚型、肿瘤生物学、切缘状态、缺乏多变量分析及截断值差异等异质性。
放疗
11项研究评估了放疗后pR的预后价值。有利pR通常定义为≤5% RVT（范围0%–10%），有利反应率范围为0%–22%。
残留存活肿瘤细胞
10项研究探讨了RVT的预后价值。最大规模的Bonvalot等（n=330）证明≤5% RVT在多变量分析中独立预测局部控制和总生存。Palm等（n=181）报告≤5% RVT与改善的无进展生存显著相关，但与局部控制或总生存无关。Wang等（n=112）观察到0% RVT在单变量和多变量分析中均与改善的无远处转移生存和总生存相关。Hanafi等（n=109）报告≤10% RVT改善无远处转移生存，但不改善局部控制或总生存。相反，多项较小规模研究未证实这些发现，包括Schaefer等（n=100）、Boxberg等（n=64）、Danieli等（n=233）、Cates（n=143）、Reijers等（n=107）和Rao等（n=58）。不同组织学亚型间RVT存在差异，未分化肉瘤和黏液样脂肪肉瘤的RVT比例显著较低。
坏死
6项研究评估了坏死的预后作用。Gannon等（n=162）报告≥10%坏死在单变量和多变量分析中均显著预测无病生存下降。Cates（n=143）和Reijers等（n=107）报告类似的反向关联。Schaefer等（n=100）观察到较高坏死和肿瘤梗死与较差的无复发生存和总生存单变量相关。Boxberg等（n=64）报告≥10%坏死与无病生存和总生存下降相关，但多变量分析中失去显著性。Rao等（n=58）未发现坏死百分比与生存的关联。各亚型间差异显著，滑膜肉瘤坏死极少。
纤维化/玻璃样变
5项研究评估了放疗后纤维化/玻璃样变的预后价值。Schaefer等（n=100）观察到纤维化/玻璃样变百分比与改善的局部控制单变量相关。Rao等（n=58）报告>12.5%纤维化/玻璃样变与改善的无复发生存和总生存单变量相关。但这些分析受限于事件数少且缺乏多变量校正。相反，Boxberg等（n=64）发现纤维化/玻璃样变百分比与总生存下降相关，Cates（n=143）观察到较高纤维化/玻璃样变水平与生存下降和远处转移风险增加相关。Reijers等（n=107）未发现显著关联。
放疗总结
RVT在部分研究中显示潜在预后作用，但预测性质不一致，可能受样本量、切缘和组织学亚型影响。坏死在各研究中显示不利生存关联，提示其反映潜在肿瘤生物学和侵袭性而非治疗反应。纤维化/玻璃样变结果不一致，未识别出可靠的预后价值或阈值。
放化疗
7项研究评估了放化疗后pR的预后价值。有利pR阈值≤5%或≤10% RVT，有利反应率范围为14%–44%。
残留存活肿瘤细胞
多项研究报告低RVT百分比与改善的临床结局显著相关，而其他研究未证实。最大规模的Eilber等（n=496）证明≤5% RVT在5年和10年时独立显著预测改善的局部控制和总生存。Vaynrub等（n=176）观察到≤10% RVT与改善的疾病特异性、无病和无转移生存相关。Donahue等（n=55）报告≤5% RVT患者疾病特异性生存显著优于生存列线图预测。相反，多项研究未发现显著关联。Pennington等（n=116）在校正切缘、年龄、FNCLCC分级、大小和亚型后未发现显著关联。Mullen等（n=113）报告≤5% RVT患者与无反应者间局部控制、疾病特异性生存或总生存无显著差异，该研究有利反应率高达44%，可能反映组织学亚型分布差异。Seldon等（n=79）和Lu等（n=72）观察到非显著性趋势。
总体而言，低RVT与生存之间存在潜在关联，但结果不一致，提示其预后价值可能取决于肿瘤生物学和组织学亚型等其他因素。
讨论
本系统评价强调，有利pR的预后意义在各研究间复杂且不一致。治疗方式、组织学亚型和截断值的显著差异限制了对有利pR能否作为可靠生存替代终点及其方式的判断。
低RVT百分比在部分研究中与生存改善相关，但结果不一致，可能受肿瘤分级、切缘和组织学亚型影响。残留细胞增殖活性可能进一步影响生存，高有丝分裂活性反映侵袭性肿瘤生物学。坏死虽在多项研究中与生存相关，但多为不利关联，高坏死与生存下降相关，而非改善。高坏死水平可能反映较高组织学分级和内在肿瘤侵袭性。纤维化/玻璃样变的定义和报告不一致，未识别出可靠的预后价值或临床有意义的阈值。
多数研究采用可变且常为任意的截断值进行二分法分类。尽管鉴于小样本量和统计限制二分法可以理解，但它过度简化了生物学连续变量，可能掩盖反应组间的有意义的差异。多类别分级系统中合并类别可能引入偏倚。更细致的有限反应组分类而非二分法可能提供更具临床信息价值的见解。0%和1%的二分截断可能过于严格。在更大患者数下，pCR（0% RVT）、近pCR（如1–5%或1–10% RVT）和部分反应（如11–50% RVT）等反应类别可能提供更有信息量的评估框架。
2016年EORTC-STBSG提出的基于RVT的五类别组织病理学反应评分系统未被广泛采用，多项研究报告其不是生存的显著预测因子，但可能受限于相对于反应类别数量的患者数较少。相比之下，骨肉瘤的反应评估在验证后从多类别分级系统发展为10%截断的二分系统，说明在强证据支持下二分法可能是适当的。
除反应类别数量和截断值定义外，pR预后作用的确定还因术语和组织学成分评估的不一致而复杂化。特别是坏死的定义在各研究间差异显著，这对文献解读有重要影响。纤维化/玻璃样变等胶原基质成分的处理方式也不同。病理学反应评估仅提供静态快照，难以客观可重复地区分内在肿瘤成分与治疗诱导的变化。这些考虑提示RVT可能是病理学反应评估中最可靠的评估成分。
组织学亚型间反应模式的异质性进一步使解读复杂化。部分肉瘤以坏死为主要反应，其他以基质替代为主，或两者混合。未分化多形性肉瘤和黏液样脂肪肉瘤显示较高的非存活肿瘤比例，而滑膜肉瘤通常较低。黏液样脂肪肉瘤常以分化为反应方式。多数研究未校正组织学亚型，未校正的分析可能无意中反映亚型差异而非治疗效应。
除不确定的预后价值外，有利pR在指导治疗决策中的临床实用性有限。它可能有助于更精细的风险分层，但不太可能大幅改变总体治疗策略。最乐观地，有利pR可为选择性省略额外辅助治疗提供信息。更准确和细致的预后信息仍很重要，可支持患者咨询、期望管理和心理调整。若建立与生存结局的稳健关联，有利pR可作为临床试验的替代终点，允许更早评估治疗疗效。
鉴于这些挑战，未来研究应优先将RVT作为定义pR的主要标志物，因为它捕获总体治疗反应，不受反应模式或内在/既有肿瘤成分影响。机器学习方法可能是有前景的策略。研究提出CHIRE框架，一种基于ICCR STS报告数据集和EORTC-STBSG建议的结构化报告方法，涵盖特征（患者和肿瘤特征）、组织学（亚型、分级）、干预（新辅助和辅助治疗及手术结局的细节）、反应（RVT、坏死、纤维化/玻璃样变和细胞分化的量化）和事件（复发、转移和生存）。
本分析存在若干局限性。第一，研究间显著异质性、pR-生存分析报告有限以及复发、转移和总生存定义差异阻碍了直接比较和荟萃分析。第二，中心病理学审查和标准化标本处理缺失或执行方式不同，增加了RVT、坏死和纤维化/玻璃样变评估的变异性。第三，多数研究未按治疗方式分层，治疗常涉及多种方式或额外辅助治疗，且描述不充分。第四，治疗强度和组合差异可能影响观察到的预后价值。第五，尽管排除了少于50例的研究，部分分析可能仍效力不足。最后，因异质性未进行定量综合和正式的报告偏倚及证据确定性评估。
结论
RVT、坏死和纤维化/玻璃样变的预后价值在各研究间高度变异，可能受组织学亚型、内在肿瘤生物学和治疗异质性影响。当前证据不足以支持有利pR与STS生存之间的一致关联。这种变异性主要源于STS治疗反应评估方法缺乏标准化，包括组织学参数、定义、截断值和反应类别术语的差异。需要统一的评估方法、定义和研究报告规范以明确pR的预后作用。研究鼓励研究者采用CHIRE框架以促进病理学反应研究的一致报告和有意义的研究间比较。
