《The Breast》：Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine as second- or third-line therapy after trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic breast cancer: A multicenter retrospective study in France
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曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是目前人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）的标准二线治疗，并且基于DESTINY-Breast09试验的结果，该药物近期已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合帕妥珠单抗用于一线治疗。然而，T-DXd治
曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是目前人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）的标准二线治疗，并且基于DESTINY-Breast09试验的结果，该药物近期已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合帕妥珠单抗用于一线治疗。然而，T-DXd治疗后的最佳治疗策略仍未明确，关于后续治疗的数据也十分有限。本研究评估了T-DXd治疗后联合使用tucatinib、曲妥珠单抗和卡培他滨（TTC）方案的疗效。研究纳入来自17个参与中心、在T-DXd治疗后接受TTC作为二线或三线治疗的HER2阳性MBC患者。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为至下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。2021年7月至2025年6月期间，共纳入105例在T-DXd治疗后接受TTC作为二线或三线治疗的患者。中位年龄为55.1岁，41.0%的患者为初诊转移性疾病，55.2%的患者存在脑转移。大多数患者（91.4%）接受TTC作为三线治疗。在中位随访19.5个月期间，中位PFS、TTNT和OS分别为4.7个月、6.6个月和15.3个月。在可评估患者中，客观缓解率为29.6%，其中9.2%达到完全缓解。既往T-DXd暴露时间超过18个月的患者PFS（6.0个月）优于暴露时间≤18个月的患者（3.8个月）。TTC在T-DXd经治的HER2阳性MBC患者中显示出具有临床意义的活性，尤其是在T-DXd长期获益的患者中。
论文解读文章
一、研究背景与目的
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）的治疗格局在过去二十年中经历了深刻变革。从单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）到抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的序贯应用，患者的生存预后已获得显著改善。其中，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）作为新一代ADC药物，在既往经治的HER2阳性MBC患者中展现出前所未有的疗效，并确立了其作为标准二线治疗的地位。基于DESTINY-Breast09试验的结果，T-DXd联合帕妥珠单抗已于2025年12月15日获美国FDA批准用于一线治疗。
然而，尽管T-DXd疗效卓越，大多数患者最终仍会经历疾病进展，因此后续有效治疗方案的探索成为亟待解决的临床问题。Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨（TTC）方案在既往未经T-DXd治疗的HER2阳性MBC患者中（包括脑转移患者）已证实可显著改善总生存期。但在T-DXd被越来越多地纳入早期治疗线数的背景下，T-DXd经治后TTC方案的疗效数据仍然有限。既往真实世界研究多聚焦于后线治疗场景，关于TTC在T-DXd后作为二线或三线治疗的前瞻性序列证据尚属空白。基于此，法国17家中心联合开展了这项多中心回顾性队列研究，旨在评估T-DXd经治后TTC作为二线或三线治疗的临床疗效，以填补这一治疗序列决策中的证据缺口。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项覆盖法国17个中心（包括综合癌症中心、大学医院和私立肿瘤诊所）的多中心回顾性队列研究。通过药房记录筛选所有在T-DXd治疗后接受TTC作为二线或三线治疗的HER2阳性MBC患者。TTC方案包括tucatinib（300mg口服每日两次，贯穿全程）、曲妥珠单抗（6mg/kg静脉注射，每21天一次）和卡培他滨（1000mg/m2口服每日两次，每个21天周期的第1-14天）。主要临床终点为研究者评估的真实世界无进展生存期（PFS），次要终点包括至下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。肿瘤缓解依据RECIST 1.1标准由研究者基于CT或PET-CT影像进行回顾性评估。脑转移状态被分为活动性（未经治疗或既往治疗但在TTC开始前进展）或稳定性。生存结局采用Kaplan-Meier法估算，并计算95%置信区间（CI）。研究方案经独立伦理委员会批准，所有患者均同意其电子记录数据的再利用，研究遵循《赫尔辛基宣言》、ICH-GCP指南及欧洲通用数据保护条例（GDPR），并按照ESMO真实世界证据报告指南（ESMO-GROW）进行报告。
三、研究结果
患者基线特征：2021年7月至2025年6月期间，共105例HER2阳性MBC患者符合入组条件。中位年龄为55.1岁（范围21-86岁），41.0%的患者为初诊转移性疾病，55.2%的患者存在已知脑转移。既往（新）辅助化疗和抗HER2治疗的比例为55.2%，88.6%的患者在转移阶段曾接受过帕妥珠单抗。绝大多数患者（91.4%）因疾病进展停用T-DXd，8.6%因毒性或其他原因停药。既往T-DXd治疗的中位持续时间为8.0个月（范围0.7-37.2个月）。所有患者均在T-DXd后立即接受TTC，其中8.6%作为二线治疗，91.4%作为三线治疗。
总体疗效结局：中位随访19.5个月（95% CI，16.8-21.7个月）时，86.5%的患者因疾病进展停用TTC，8.7%仍在治疗中，3.8%因毒性停药。全队列的中位PFS为4.7个月（95% CI，3.3-5.7个月），6个月PFS率为37.6%；中位TTNT为6.6个月（95% CI，4.8-9.1个月）；中位OS为15.3个月（95% CI，12.2-22.9个月）。在98例可评估患者中，完全缓解率为9.2%，部分缓解率为20.4%，客观缓解率（ORR）为29.6%，疾病控制率（DCR）为57.1%。
T-DXd暴露时长与TTC疗效的关系：在因疾病进展停用T-DXd的患者中，既往T-DXd暴露超过18个月的患者（n=14）接受TTC后中位PFS为6.0个月（95% CI，4.4个月-未达到），中位TTNT为8.9个月（95% CI，5.9个月-未达到）；而T-DXd暴露≤18个月的患者（n=82）中位PFS为3.8个月（95% CI，3.2-5.3个月），中位TTNT为5.5个月（95% CI，4.2-9.2个月）。这一差异提示T-DXd的敏感性与后续TTC方案的获益程度存在关联。
脑转移患者的疗效：伴有脑转移的患者（n=58）中位PFS为4.9个月（95% CI，3.8-6.9个月），中位TTNT为8.5个月（95% CI，5.5-11.5个月），与全队列结果相当。其中，活动性未治疗脑转移患者（n=34）中位PFS为5.3个月（95% CI，3.3-8.1个月），中位OS为19.5个月（95% CI，16.7个月-未达到），ORR为34.0%。这一结果与tucatinib已知的中枢神经系统活性一致，支持TTC在脑转移患者中的持续应用。
TTC进展后的后续治疗：在TTC治疗进展后，78例患者接受了后续治疗，包括20例接受T-DM1，其余接受化疗或内分泌治疗（联合或不联合曲妥珠单抗）。后续治疗的中位PFS仅为2.7个月（95% CI，2.5-3.9个月），提示T-DXd和TTC双线治疗失败后的治疗选择仍然极为有限，存在巨大的未满足临床需求。
四、讨论与结论
本研究的讨论部分指出，TTC在T-DXd经治患者中仍保留了显著的临床活性，但疗效指标低于HER2CLIMB试验中未经T-DXd治疗人群的结果，这反映了治疗线数增加后肿瘤生物学行为的改变。与既往美国真实世界研究（中位TTNT 8.8个月，中位OS 17.3个月）相比，本研究的中位TTNT和OS略短，可能与本研究中既往T-DXd治疗持续时间较短（中位8.0个月 vs 10.1-13.4个月）及随访时间较长有关。此外，一项基于Flatiron数据库的大规模分析显示，在T-DXd经治的HER2阳性MBC患者中，TTC作为后续治疗的中位真实世界PFS为4.7个月，与本研究结果高度一致。值得注意的是，SATEEN II期试验中sacituzumab govitecan联合曲妥珠单抗在T-DXd经治患者中仅获得3.7%的ORR和2.3个月的中位PFS，提示序贯使用TOPO1抑制剂为基础的ADC疗效有限，而TTC仍是这一场景下更可靠的选择。
研究结论部分明确指出：在这项大型回顾性队列中，TTC在既往接受过T-DXd作为一线或二线治疗的HER2阳性MBC患者中展现出具有临床意义的活性，包括伴有活动性脑转移的患者。T-DXd经治后TTC的疗效证据为临床治疗序列决策提供了重要参考，但T-DXd后治疗策略的前瞻性数据仍亟待产生。
