加仑塞替尼暴露诱导前体B细胞白血病细胞依赖性向氧化磷酸化重组：化学基因组学筛选揭示以TCF4为锚点的分层增敏网络

《Scientific Reports》：Genome-wide CRISPR screening reveals a chromatin-to-mitochondrial dependency architecture underlying Galunisertib-induced OXPHOS vulnerability

　　

摘要

加仑塞替尼（LY2157299）是一种选择性TGF?βRI/ALK5抑制剂，其单药二期临床疗效有限。本研究将其作为药理学探针，探究持续的加仑塞替尼暴露是否会将细胞依赖性重组为与氧化磷酸化（OXPHOS）相关的状态。研究人员在加仑塞替尼处理的NALM?6前体B细胞白血病细胞中进行了全基因组CRISPR?Cas9功能缺失化学基因组学筛选，并运用CRANKS评分、Hallmark基因集富集分析、STRING网络映射、亚细胞区室注释以及MitoCarta3.0/MitoPathways3.0交叉引用等方法进行分析。经多重检验校正后，氧化磷酸化（OXPHOS）是唯一显著富集的Hallmark基因集。在治疗条件下，损失后可改善适应度的基因中，线粒体区室、线粒体基因表达和线粒体翻译均呈现富集。经优先排序的关键靶点解析为一个分层架构：以高置信度增敏剂TCF4为锚点的染色质相关转录模块，与mRNA代谢的转录后调控及维持膜和离子稳态的基因相偶联，最终汇聚于线粒体基因表达与翻译这一终端层。与耐药相关的基因定义了两条脱离该状态的途径：染色质重塑的改变，以及线粒体翻译或铁硫簇生物合成的丧失。这些依赖性结果源自单一高剂量化学基因组学筛选，尚待通过单个基因扰动或直接代谢测量予以确认。在此前提下，该筛选结果界定了持续加仑塞替尼暴露下细胞依赖性的重组模式，并将染色质、转录后及OXPHOS靶向的联合方案列为优先验证候选方案。