HSP90AA1通过ITGB1-CCL2轴重塑鼻咽癌免疫抑制性微环境并介导免疫治疗耐药

《Scientific Reports》：HSP90AA1 induces M2 macrophage polarization via stabilizing ITGB1 and promoting CCL2 secretion in nasopharyngeal carcinoma

　　

摘要

鼻咽癌（NPC）的根治性治疗面临重大挑战，很大程度上归因于免疫治疗的耐药性。驱动鼻咽癌免疫抑制性肿瘤微环境（TME）重塑的分子机制尚不清楚。本研究探讨了热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90AA1）如何调控鼻咽癌的免疫微环境。采用免疫组化（IHC）对54例接受一线免疫治疗的鼻咽癌患者进行了分析。HSP90AA1高表达预示无进展生存期（PFS）缩短。根据TIMER数据库的分析，HSP90AA1表达与M2型巨噬细胞浸润呈正相关。此外，我们建立了一个由鼻咽癌细胞和THP-1来源的巨噬细胞组成的间接共培养模型，发现HSP90AA1促进了巨噬细胞的M2型极化。根据免疫共沉淀（Co-IP）和氯霉环己烯（CHX）追踪实验的结果，HSP90AA1与整合素β1（ITGB1）结合并稳定其蛋白表达，从而增加C-C基序趋化因子配体2（CCL2）的分泌。敲低HSP90AA1可抑制CCL2分泌和M2型极化，而过表达ITGB1可部分逆转这一效应。综上所述，我们的体外模型和回顾性临床相关性分析表明，HSP90AA1-ITGB1-CCL2轴可能驱动鼻咽癌的免疫抑制性TME重塑，突出了HSP90AA1作为预测免疫治疗耐药性的潜在生物标志物和靶向治疗靶点的价值。