乳腺癌分子亚型分类与多靶点天然产物先导化合物发现的整合计算框架

《Scientific Reports》：Explainable machine learning and hybrid transformer-based proteochemometric modelling for breast cancer molecular subtyping and multi-target natural product discovery

　　

摘要

乳腺癌包含五种内在分子亚型，具有不同的转录组程序、预后和治疗脆弱性。然而，准确的亚型鉴别仍受限于边界重叠和较差的跨队列泛化能力，而单靶点药物往往难以应对通路冗余和获得性耐药。我们开发了一个整合的计算框架，连接转录组分类、可解释靶点优先级排序和多靶点天然产物发现。整合了三个转录组队列（METABRIC-BRCA-2016、TCGA-BRCA-2012 和 TCGA-BRCA-2018；经过质量控制和 ComBat 校正后样本量 n = 2512）。差异表达分析和基于主成分分析（PCA）的特征选择产生了一个 50 基因特征标志，保留了超过 90% 的亚型相关方差。在评估的六种分类器中，XGBoost 表现最佳，并泛化到一个包含 3,409 个样本的独立队列（准确率：85.70%；ROC-AUC：0.95–0.99）。SHAP 分析确定了与基底样和 HER2 富集亚型相关的 30 个候选基因，通过与 ChEMBL 数据库交叉比对，保留了 11 个靶点进行蛋白化学计量学（PCM）建模。一种混合式 PCM 多层感知机，整合了 ProtBERT 和 ChemBERTa 嵌入与分子指纹及化学描述符，达到了 0.9140 的平衡准确率和 0.9696 的平均 ROC-AUC。对 30,898 种 NPASS 天然产物进行筛选，鉴定出 292 种广谱活性化合物。独立的结合性和安全性优先级排序策略最终确定了三个先导化合物：NPC139056、NPC196231 和 NPC471997。这一可重复的分析流程为具有临床挑战性的乳腺癌亚型提供了经计算优先级排序的先导化合物，用于实验验证。