PIERCE1在s-SHIP/GFP阳性乳腺癌干细胞介导的三阴性乳腺癌化疗耐药中的关键作用

《Scientific Reports》：Transcriptome profile of s-SHIP expressing breast cancer cells identifies PIERCE1 as a novel drug-resistance gene

　　

摘要

三阴性乳腺癌是一种侵袭性强的乳腺癌亚型，对激素抑制不敏感。其治疗主要局限于常规疗法，包括新辅助化疗。但耐药性的获得是根除肿瘤细胞的主要障碍，尤其是乳腺癌干细胞（BCSCs）。利用双转基因小鼠模型 11.5 kb-GFP x C3(1)-Tag，我们此前已表明 s-SHIP 的表达能识别原发肿瘤中与乳腺癌干细胞相关的人群。为了研究 s-SHIP/GFP 表达肿瘤细胞的化学耐药性，我们使用了 MAM326 细胞系，该细胞系建立自从这些双转基因小鼠中分离的肿瘤。部分 s-SHIP/GFP+ MAM326 细胞表现出药物耐受性干细胞相关表型，并对多种化疗药物表现出增强的耐药性，包括紫杉醇和阿霉素。转录组分析显示，这些 s-SHIP/GFP+ 细胞表现出多种与化学耐药性相关基因的上调。此外，该分析突出了在 DNA 损伤反应中起作用的 Pierce1。我们表明，Pierce1 在经紫杉醇和阿霉素处理后的短暂存活细胞中显著过表达，无论是在 MAM326 细胞中还是在原发类器官模型中。在人 TNBC SUM159PT 细胞中过表达 PIERCE1 导致化疗耐药性增加，而其敲低则降低了这种耐药性。重要的是，临床数据进一步支持了高 PIERCE1 表达与接受新辅助化疗的 TNBC 患者预后不良和生存率降低之间的关联。本研究揭示了 PIERCE1 作为克服乳腺癌化疗耐药性治疗靶点的潜力。