TMEM174 通过调控 NPT2A 内吞与降解维持磷酸盐稳态、延长寿命及改善血管健康

《Scientific Reports》：TMEM174 deficiency reduces longevity by promoting phosphate-driven vascular calcification

　　

摘要

磷酸盐稳态的紊乱会降低慢性肾病患者和老年人的寿命，并引发血管并发症。本研究探讨了TMEM174（一种近端小管特异性蛋白）在调节磷酸盐共转运蛋白NPT2A中的作用，以及该作用对寿命和血管健康的影响。研究人员让TMEM174基因敲除（KO）的小鼠（C57BL6/J和DBA/2J）摄入不同浓度的磷酸盐饮食（0.6%对比1.2%）。通过TIRF和FRET显微镜技术以及免疫沉淀实验，确定了TMEM174蛋白中相对于NPT2A结合和内吞作用至关重要的区域。TMEM174 KO小鼠的寿命明显短于野生型对照组。高磷酸盐饮食加剧了血管钙化、血管硬化和死亡率，而低磷酸盐饮食则改善了这些症状。体外实验表明，TMEM174 siRNA能够抑制PTH诱导的NPT2A内吞作用，从而增加NPT2A在细胞顶膜的滞留。FRET和生化分析证实，TMEM174的C末端区域对其与NPT2A的结合至关重要。完整的TMEM174蛋白及N端突变体（TMEM174ΔN）能够促进NPT2A的降解，而C端缺失的TMEM174（TMEM174ΔC）则无法与NPT2A结合或降解NPT2A。TMEM174是磷酸盐稳态和寿命的关键调节因子，其C末端区域对于NPT2A的内吞和降解过程至关重要，这使其成为治疗与磷酸盐相关的血管并发症的潜在靶点。