MolGenBench：面向基于结构的从头分子生成的综合基准评测

《Nature Communications》：Evaluating generative models for structure-based drug discovery from de novo design to lead optimization

　　

摘要

蛋白质结构预测的进展为基于结构的药物设计带来了机遇，但将结构知识转化为可操作的小分子配体仍然困难。现有的基准测试通常使用简化的数据集和计算代理，难以捕捉真实世界药物发现的异质性和约束条件。我们引入了 MolGenBench，一个基于大规模、结构多样化的数据集，用于从头分子生成和命中到先导化合物优化的综合基准。对 17 种领先方法的评估揭示了持续存在的局限性，包括虚拟筛选性能较弱、对靶点特异性生物活性空间覆盖有限、高频出现高风险结构基序、靶点感知能力不足以及对未见蛋白的泛化能力下降。尽管某些模型改进了三维构象生成，但仍难以可靠地产生具有活性的分子。MolGenBench 提供了标准化的数据、指标和分析方法，将结构预测与实际分子设计相连接，并指导开发更有效的基于结构的生成模型。