SARS-CoV-2感染后四年持续性post-COVID-19 condition（PCC）及功能限制的相关因素：纵向队列研究

《Scientific Reports》：Factors associated with persistent post-COVID-19 condition and functional limitation four years after SARS-CoV-2 infection

　　

post-COVID-19 condition（PCC）可在急性SARS-CoV-2感染后持续数年，但与长期持续和功能结局相关的因素仍未完全明确。在这项纵向队列研究中，经确诊SARS-CoV-2感染并曾自愿捐献血浆的成年人，在感染后约16个月和48个月完成了调查。研究人员采用多变量logistic回归分析，检验急性期人口学特征和症状与PCC及持续性PCC的相关性。随访时的持续症状及其与功能限制的相关性，采用Post-COVID Functional Status（PCFS）量表评估，并单独进行分析。2021年992名参与者中，609名（61.4%）符合PCC标准；2024年568名参与者中，333名（58.6%）符合PCC标准。急性感染期间年龄较大、疲劳、心悸、抑郁症状以及注意力和记忆困难与两次随访时的PCC相关；而女性仅与4年随访时的PCC相关。2021年有PCC的参与者中，77.4%在2024年仍符合PCC标准；注意力困难、抑郁症状和年龄较大与持续性PCC相关。功能限制与持续性疲劳、注意力困难、静息时呼吸困难以及抑郁症状相关。这些发现表明PCC具有持续性，并强调需要进一步研究PCC背后的机制并开发治疗策略。

**研究背景与问题**

自2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）出现以来，SARS-CoV-2感染的异质性临床表现受到持续关注。患者不仅在急性期，也可在长期出现肺、心血管、肌肉骨骼和神经精神症状。这种感染后迁延状态通常称为post-COVID-19 condition（PCC，COVID-19后状况）。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将PCC定义为确诊或可能SARS-CoV-2感染后症状持续至少3个月，且不能由其他诊断解释；症状可从初始疾病持续，或在恢复后新发，并通常影响日常功能。既往研究已描述PCC的临床谱和患病率，但关于其长期轨迹以及持续性疾病相关因素的证据仍有限。Huang等在两年随访中发现，相当比例患者仍存在疲劳、呼吸困难和认知困难，提示感染后数年仍未完全恢复。然而，多数研究集中于住院或高度选择人群，观察期相对较短；尽管已有更长随访的人群研究出现，但感染后第二年以上证据仍有限。近期研究将随访延长至4年并报告持续功能损害，但机制及与长期结局相关的早期特征仍不清楚。该知识空白限制了对长期疾病负担高风险个体的识别，也限制长期临床随访和支持性照护策略的制定。为此，研究人员开展纵向队列研究，结合急性期症状回顾和最长4年前瞻随访，旨在识别与PCC相关的临床和人口学特征、与持续性PCC相关的因素，以及持续症状与PCFS量表评估的功能限制之间的关系。

**研究概述与意义**

研究人员在2021年纳入992名参与者，并在2024年对568名参与者完成随访。结果显示，2021年61.4%符合PCC标准，2024年58.6%符合PCC标准；2021年有PCC者中77.4%在2024年仍符合PCC标准。年龄较大、急性期疲劳、心悸、抑郁症状以及注意力和记忆困难与两次随访PCC相关，女性仅与4年随访PCC相关；注意力困难、抑郁症状和年龄较大与持续性PCC相关；功能限制与持续性疲劳、注意力困难、静息时呼吸困难和抑郁症状相关。这些发现表明PCC具有长期持续性，并强调需要进一步研究其机制及治疗策略。

**主要技术方法（≤250字）**

研究人员联系2020年2月至2021年5月确诊SARS-CoV-2感染并曾自愿捐献血浆者，邀请其参加2021年（Phase I）和2024年（Phase II）在线调查；样本队列来源为血浆捐献者。Phase I纳入992名，Phase II纳入568名。PCC定义为感染后至少一个新发症状持续超过3个月且随访时仍存在。功能状态采用Post-COVID Functional Status（PCFS）量表评估，0为无限制至4为严重限制，主分析二分为0–1与≥2。研究采用多变量logistic回归，分系统逐步建模，最终调整年龄组、生物学性别和肥胖（BMI < 30 kg/m² vs ≥ 30 kg/m²），并开展敏感性分析和失访偏倚比较；使用SPSS 30.0。

**研究结果**

**研究人群与随访流程**

共邀请1599名确诊SARS-CoV-2感染者。Phase I中992名提供完整有效数据，其中609名（61.4%）符合PCC，383名（38.6%）恢复。Phase II中568名完成随访，其中333名（58.6%）符合PCC，235名（41.4%）恢复。两次调查中位间隔为32.5个月，感染后中位随访时间为48.2个月。Phase I有PCC者与恢复者的失访比例相似，分别为41.9%和44.1%。

**基线特征第一次随访调查（2021年7月—8月）**

第一次随访队列平均年龄44.2岁（标准差^a，SD 13.5），女性595名（60.0%）。感染至首次调查中位间隔15.6个月。多数感染发生于2020年3—5月，占64.9%，提示多为野生型。感染时无人接种疫苗；首次调查时58.1%接种1剂，27.0%接种2剂，14.9%未接种。常见合并症为过敏33.6%、高血压13.5%、哮喘7.1%。多数为轻症，76名（7.6%）急性期无症状，944名（95.1%）门诊管理，48名（4.8%）住院，其中7名（0.7%）需重症监护病房（intensive care unit，ICU）治疗。

**基线特征第二次随访调查（2024年3月—9月）**

2024年随访队列包括568名初次队列应答者。与未完成Phase II者相比，应答者在Phase I更年长，平均年龄46.41岁（SD 13.13）对41.29岁（SD 13.48），p < 0.001；Phase I功能限制（PCFS ≥ 2）在应答者中更常见，14.3%对9.2%，p = 0.016。Phase I PCC状态、性别、肥胖和急性病严重程度在应答者与未应答者之间无实质差异。应答者平均年龄49.4岁（SD 13.1），女性352名（62%）。自2021年以来，多数参与者接种额外SARS-CoV-2疫苗，449名（79.0%）报告至少一次再感染。常见合并症仍为过敏36.4%、高血压14.6%、哮喘8.6%。

**随时间变化（2021—2024年PCC队列）**

2021年609名PCC参与者中，354名（58.1%）在2024年成功随访。其中274名（77.4%）继续符合PCC标准，80名（22.6%）完全恢复。到2024年，59名新发PCC。总计333名PCC参与者中，274名（82.3%）为持续性PCC，59名（17.7%）为新发PCC。PCFS分级变化显示，105名（29.7%）改善，193名（54.5%）稳定，56名（15.8%）恶化。功能恢复在基线PCFS < 2者中最常见；恶化发生在基线PCFS 0–1者中49/273名（17.9%），基线PCFS ≥ 2者中7/81名（8.6%）。整体PCFS分布大致不变，提示改善与恶化相互平衡。

**与post-COVID condition相关因素（Phase I，2021年）**

在器官系统特异性模型中，23个急性期症状与PCC相关。最终多变量模型中，年龄≥50岁（调整后优势比^b，aOR 1.62；95%置信区间^c，CI 1.18–2.21）和肥胖（aOR 1.64；95% CI 1.07–2.50）与PCC风险升高相关。急性期症状中，疲劳（aOR 1.81）、记忆困难（aOR 5.80）、注意力困难（aOR 1.73）、胸闷（aOR 1.93）、呼吸困难（aOR 1.76）、嗅觉功能障碍（aOR 2.03）、麻木或感觉异常（aOR 4.71）、心悸（aOR 2.18）、焦虑障碍（aOR 2.28）和抑郁症状（aOR 4.96）与PCC相关。麻木或感觉异常的估计基于较少暴露数，因此不精确。无变量选择的敏感性分析显示多数主要关联大致相似，但焦虑和抑郁症状不再具有p < 0.05。

**与post-COVID condition相关因素（Phase II，2024年）**

Phase II分析采用与首次调查相同的逐步建模方法。跨器官系统，20个急性期症状与PCC相关。最终多变量模型中，女性（aOR 1.83；95% CI 1.23–2.71）和年龄≥50岁（aOR 1.62；95% CI 1.10–2.38）与PCC相关。症状变量包括疲劳（aOR 1.95）、注意力困难（aOR 2.91）、记忆损害（aOR 2.14）、睡眠障碍（aOR 1.93）、心悸（aOR 2.69）和抑郁症状（aOR 13.82；95% CI 1.72–111.84）。抑郁症状估计因非PCC组暴露人数少而不精确。使用Phase I协变量集的分析结果基本一致，疲劳、注意力困难、记忆损害、睡眠障碍、抑郁症状、女性和年龄≥50岁与PCC相关，而心悸不相关。额外调整再感染状态后，效应估计几乎不变；再感染本身与PCC无关（aOR 0.97；95% CI 0.62–1.51；p = 0.882）。无选择敏感性分析中，若干主要关联相似，但心悸和抑郁症状关联减弱。

**与持续性PCC相关因素（2021—2024年）**

该分析聚焦2021年有PCC且2024年完成随访者，共354名。持续性PCC者274名，恢复者80名。多变量模型中，注意力困难（aOR 4.46；95% CI 2.42–8.21）和抑郁症状（aOR 9.74；95% CI 1.26–75.51）与症状持续相关，但抑郁症状估计需谨慎解释，因恢复组事件数有限。年龄≥50岁（aOR 2.10；95% CI 1.21–3.62）也与持续性PCC相关；女性未保留在最终模型中。流涕与持续性PCC呈负相关（aOR 0.54；95% CI 0.31–0.93）。

**功能状态与症状关联（PCFS）**

2021年，较大功能限制（PCFS ≥ 2）与更高的持续性心肺和神经认知症状负担相关。多变量模型中，胸闷（aOR 6.18）、抑郁症状（aOR 5.81）、静息呼吸困难（aOR 4.09）、焦虑障碍（aOR 4.05）、关节痛（aOR 2.85）、背痛（aOR 2.45）、疲劳（aOR 2.36）、高血压（aOR 2.25）、劳力性呼吸困难（aOR 2.17）、记忆损害（aOR 2.15）和睡眠障碍（aOR 2.04）与更大功能限制相关。调整后，年龄、性别和肥胖等人口学因素未显示效应。2024年，抑郁症状与功能限制的关联最大（aOR 8.02；95% CI 3.20–20.05），其次为皮疹（aOR 6.43）、头痛（aOR 5.03）、疲劳（aOR 4.98）、注意力困难（aOR 4.41）、静息呼吸困难（aOR 4.36）和关节痛（aOR 3.73）。BMI ≥ 30 kg/m²与更高PCFS等级相关（aOR 2.84；95% CI 1.25–6.44），而高血压、焦虑和睡眠困难未保留在最终模型中。总体上，疲劳、呼吸困难、关节痛以及抑郁或认知症状在两个随访期均与功能限制相关。

**讨论与结论**

研究人员认为，该研究是对欧洲PCC最长纵向评估之一，随访至感染后4年，且队列以非住院者为主，超过95%在初始感染期间未住院。研究结合急性期症状回顾和前瞻随访，使用相同标准化工具识别与PCC相关的早期临床特征，并评估症状和功能结局的长期变化。PCC患病率相对较高，应结合操作定义解释：PCC定义为感染后超过3个月至少一个持续症状，且不要求最低程度的功能限制，因此部分PCC者PCFS显示无或轻微功能损害。2021年有PCC且完成随访者中77.4%在2024年仍符合PCC标准；该比例高于许多人群患病率估计，但与EPILOC随访研究大致一致，后者初始评估有PCS者在感染后第二年仍有67.6%持续。疫苗接种状态可能影响长期结局，但本研究未专门评估。功能损害方面，情感和心肺症状关联较强，神经认知和肌肉骨骼症状也有相关。PCFS仍是实用的整体功能状态测量工具，但近期证据提示其内容效度和结构效度存在局限，可能未完全反映长期功能损害。纵向PCFS转变分析显示整体分布稳定，但个体变化明显，约三分之一改善、六分之一恶化。抑郁症状与长期功能损害相关；4年随访中，与早期随访相似的神经认知、呼吸和情感症状域仍与功能限制相关。机制上，已有研究描述炎症累及边缘系统及神经影像改变，但本观察性数据不能推断生物学机制。优势包括随访时间长、以非住院人群为主、标准化工具重复评估；局限包括约57%原始参与者完成第二次调查、可能存在选择偏倚、血浆捐献者来源限制普遍性、逐步变量选择存在已知局限、部分调整估计基于稀疏暴露且CI较宽、自报在线调查可能误答、缺少临床或实验室验证、较高PCFS等级少见而合并分析、未正式应用替代诊断排除算法、急性期症状回顾可能受当前症状状态影响。

研究结论翻译：在这项研究中，研究人员识别了与post-COVID-19 condition（PCC）相关的关键急性期特征，以及与PCFS量表评估的功能限制相关的持续症状。高龄和急性期神经认知、情感和心肺症状与长期症状持续相关。感染后1年和4年PCFS评分较高见于报告持续疲劳、抑郁、呼吸困难和肌肉骨骼主诉的参与者。总体而言，这些发现强调持续纵向研究的重要性。进一步研究应整合临床随访数据与生化和免疫标志物，以更好理解post-COVID-19 condition的机制，并为靶向康复和预防策略提供信息。