《eBioMedicine》：Neurodevelopmental origins of age-related neurodegenerative diseases
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本综述创新性地提出阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）可能具有神经发育起源，系统梳理了从唐氏综合征（DS）、脆性X综合征（FXS）到自闭症谱系障碍（ASD）等多种神经发育障碍与晚年ADRD风险的关联，并探讨了ADRD相关基因（如APP、MAPT、SNCA）及蛋白病（如Aβ、tau、α-syn）在早期大脑发育中的关键作用。文章倡导从生命历程视角重新审视ADRD，为理解其病因和开发早期干预策略提供了新范式。
引言
阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）是一组以认知能力逐渐衰退为特征的进行性神经退行性疾病。尽管诊断工具和疗法有所进展，但由于疗效有限、成本高昂以及ADRD病理生理学的复杂性，挑战依然存在。越来越多的证据表明，ADRD源于遗传、生活方式和环境因素在生命过程中的复杂相互作用，并且近期研究结果提示其潜在的神经发育起源。预计到2050年，全球ADRD患病率将高达1.53亿，这凸显了除治疗干预外，制定预防策略的迫切性。将ADRD重新定义为一种迟发性神经发育障碍，可能为其病因学提供新的见解，从而为创新的治疗和预防方法铺平道路。
突出问题：ADRD的神经发育起源？
我们现在认识到，ADRD与许多成人发病的慢性病一样，源于一生中积累的遗传、生活方式和环境因素的复杂相互作用。开发治疗方法的一个主要挑战是疾病发作的生物学机制尚未确认。例如，虽然传统假说将AD归因于β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白聚集作为主要触发因素，但新发现促使研究人员质疑这些沉积物是引发了神经退行性变，还是源于组织、细胞和分子水平上保护机制的受损，后者可能由早期发育（包括胚胎期和儿童期）的基因突变或环境暴露导致。证据表明，这些蛋白在神经发育中扮演重要角色，ADRD风险基因也可能影响正常的神经发育，这表明神经退行性变的起源可追溯至围产期或生命早期。
这一观点与“认知储备”假说相一致，该假说认为具有较高病前认知功能、高等教育或职业地位的个体对AD的易感性较低。认知储备可能反映了由遗传和环境因素塑造的功能性细胞和神经回路库，这些因素在整个生命周期中影响大脑结构（如突触连接）和功能（如记忆）。生命早期的干扰，特别是在青春期——一个对高阶认知至关重要的关键发育期，但常被忽视——可能会增加晚年对ADRD的易感性。尽管ADRD和神经发育障碍具有不同的临床特征，但它们共享重叠的分子、遗传和病理特征。将ADRD重新定义为一种迟发性神经发育障碍，可能为其根本原因提供新的见解。
青少年发病的神经发育障碍与ADRD的关联
证据表明，ADRD相关的风险等位基因可能创造一个“处于风险中的正常大脑”，该大脑在出生后功能正常，但终生易受压力影响。这些压力包括内部因素（如体细胞突变、兴奋性毒性、血管功能障碍和炎症）以及外部影响（如环境毒素、生活方式选择和损伤）。这一观点强调了神经发育通路，其中特定基因（与家族性ADRD相关）的突变或具有多种风险因素（与散发性ADRD相关）的遗传背景，使得有丝分裂后的神经元和胶质细胞对这些压力敏感。
唐氏综合征（DS）与ADRD风险
唐氏综合征（DS）是一种由细胞分裂异常导致21号染色体额外复制（全部或部分）的遗传性疾病。DS是一种特征明确的神经发育障碍，与ADRD，特别是AD，密切相关。一个直接的解释是额外的21号染色体携带了编码淀粉样前体蛋白（APP）的基因。APP水平升高导致Aβ产生增加，后者聚集成与AD相关的斑块。到40岁时，许多DS个体会出现Aβ斑块和tau蛋白缠结，显著增加其AD风险。21号染色体上的其他基因，如DYRK1A（一种参与神经原纤维变性的tau激酶）和S100B（一种过度激活星形胶质细胞的钙结合蛋白），也可能在加速神经退行性变中发挥作用。因此，DS患者的AD发病率随年龄增长而增加，到60岁时几乎达到100%。
在神经解剖学水平，DS受试者早期就出现并持续终生的脑体积减少——尤其是灰质和白质、海马体和小脑。这些差异可能增加对认知衰退的易感性，并降低对淀粉样蛋白和tau蛋白病理的抵抗力。混合病理，包括路易体、α-突触核蛋白和神经原纤维tau沉积，进一步使DS个体的痴呆结局复杂化。在细胞水平，基于细胞和小鼠模型的研究表明，DS个体胚胎期脑发育不全源于皮质神经发生受损，这与细胞周期失调有关。这包括神经祖细胞增殖减少以及向胶质细胞分化增加而神经元减少。因此，神经元成熟受损（如树突发生和突触发生缺陷）进一步破坏了正常的神经回路形成。在表观遗传水平，在胎儿DS大脑中观察到多种对树突生长至关重要的神经发育基因的DNA高甲基化和表达降低。功能上，皮质中的突触发生通常在受孕后约18周开始，2岁时达到高峰，之后下降。然而，在DS个体中早期紊乱就很明显。脑电图（EEG）研究揭示了早在婴儿期就存在记忆巩固所必需的振荡网络改变。与工作记忆相关的标志物——α波功率降低，在两个月大时即可检测到，并持续到成年期，与认知障碍相关。睡眠纺锤波（对记忆巩固至关重要）的紊乱在DS婴儿期也被观察到。这些神经发育紊乱导致了儿童期的智力残疾和其他神经表型，并使DS个体在晚年易患ADRD。
脆性X前突变相关疾病/脆性X综合征（FXS）与ADRD风险
脆性X前突变及其相关健康状况源于X染色体q27.3上的脆性X智力低下1（FMR1）基因突变。这些突变由基因内胞嘧啶-鸟嘌呤-鸟嘌呤（CGG）三核苷酸重复序列的异常扩展引起。对老年FXTAS患者的研究发现了与AD和帕金森综合征相关的共存神经病理，可能加剧超越FXTAS或ADRD单独影响的认知衰退。对其他前突变携带者的研究已扩展到包括FXAND，其涵盖焦虑、抑郁和执行功能障碍等神经精神症状。对患有痴呆和神经精神症状的FXAND患者的神经病理学研究揭示了皮质和皮质下区域的多个血管梗死，表明前突变可能损害大脑的血管完整性。此外，还有性别偏向效应的报道。携带FMR1前突变的女性特别容易出现精神症状、自闭症相关特征、短期记忆缺陷和认知障碍，这增加了晚年患ADRD的风险。
FXS是自闭症谱系障碍（ASD）的主要单基因病因，其特征是儿童向成年过渡时智力下降。纵向研究表明，这种下降是由于认知发展速度慢于同龄人，而非主动的智力恶化。虽然对严重智力残疾个体痴呆的研究有限，但对11项研究的系统回顾揭示了两者之间的正相关。这些发现表明，提高FXS人群的预期寿命可能为研究认知老化提供更多机会。一项研究表明，患有FXS的男性，认知老化可能比一般人群开始得更早，通常在中年前且没有明确的医学原因。实验研究表明，FMRP（一种抑制蛋白质合成的mRNA结合蛋白）的缺失，可能导致早期产后发育过程中AD相关分子（如APP和α-分泌酶ADAM10）的翻译失调。这种失调导致可溶性APPα（sAPPα）过量产生，这可能与自闭症和FXS相关的大脑过度生长有关。这些发现将FXS的分子和细胞机制与晚年ADRD等更广泛的神经退行过程联系起来。
自闭症谱系障碍（ASD）与ADRD风险
特发性自闭症谱系障碍（ASD）是另一个增加晚年痴呆风险的神经发育障碍例子。在遗传上，已识别出600-1200个风险基因单独或共同导致ASD。在ASD相关的突变和与ADRD相关的突变之间观察到重叠的遗传风险因素。值得注意的是，有报道称中老年自闭症成人中帕金森综合征的患病率较高。此外，在患有ASD相关疾病（如KBG综合征、Hogue-Janssens综合征I型和Christianson综合征）的个体中观察到早发性帕金森综合征。这些发现表明，最初与神经发育相关的基因也可能影响晚年对神经退行性变的抵抗力。
年轻ASD个体（平均年龄<30岁）和老年ADRD个体（平均年龄>65岁）在认知障碍方面的重叠进一步支持了这种联系，引发了人们对ASD患者长期大脑健康的担忧。例如，Rett综合征是一种罕见遗传病，症状与ASD重叠，其特点是经历一段近乎正常的发展期后出现倒退，丧失语言、功能性手部使用和其他认知能力。Rubinstein-Taybi综合征是另一种具有ASD样特征的罕见遗传病，其特征是早年出现视觉空间工作记忆缺陷，这是由于CREBBP或EP300基因突变所致。这些基因编码记忆巩固所必需的组蛋白乙酰化机制的核心调控因子。新兴的ASD相关基因，如编码孤儿转录因子NURR1的NR4A2，也与CREB调控的组蛋白乙酰化网络相互作用。NURR1在海马体依赖性记忆巩固和认知功能中发挥作用，并且在PD患者含有路易体的神经元中观察到其表达降低。在细胞水平，NURR1在中脑多巴胺能神经元的分化和存活中起关键作用。在一些携带NR4A2突变的患者中也报道了常染色体显性遗传早发性肌张力障碍-帕金森综合征的发病率。
尽管关于ASD向ADRD进展的纵向研究有限，但所涉及基因的功能作用提示神经发育障碍和神经退行性疾病之间存在共享的分子机制。美国最近的大规模研究试图确定ASD与痴呆风险之间的联系。一项基于医疗补助计划的研究显示，即使控制了传统的痴呆风险因素，ASD个体被诊断患有早发性ADRD的可能性是普通人群的2.6倍。这种风险增加在单独患有ASD的个体以及同时患有智力残疾的个体中均被观察到。类似地，一项基于医疗保险的研究报告称，老年自闭症成人的认知障碍诊断率是普通医疗保险人群的四倍。对医疗补助和医疗保险数据的联合分析进一步证实了这些发现，报告了ASD人群中痴呆的患病率估计值更高。
总之，这些发现强调了ASD、智力残疾和ADRD风险之间的联系。美国精神病学协会分类的其他神经发育障碍，包括注意缺陷障碍、沟通障碍和特定学习障碍，进一步支持了这种联系。此外，导致综合征性神经发育障碍的基因突变可能使个体易出现脑老化的分子和细胞特征，从而促进ADRD的发病机制。这些发现强调了生命早期因素在塑造神经退行性疾病演变轨迹中的关键作用。
来自ADRD相关基因突变和相关蛋白病的启示：对大脑发育的影响
人脑经历一个漫长而复杂的发育和成熟过程，一直持续到生命的第三个十年。新出现的证据表明，与ADRD相关的基因突变，以及常见蛋白病特征性的聚集蛋白，并不仅限于晚年的神经退行性变。相反，神经退行性疾病的许多病理特征可能源于神经元异常地试图恢复到类似前体细胞的去分化状态。这些变化包括细胞周期重新激活和分裂后神经元中Warburg样代谢转化等过程，突出了神经发育和神经退行过程之间复杂的相互作用。
额颞叶痴呆（FTD）
在FTD患者中，大脑的结构改变在临床症状出现前很久就可检测到。皮质和皮质下体积损失在症状出现前十余年就可观察到，并且萎缩随年龄增长持续进展。临床和流行病学研究提示存在发育成分：最终发展为原发性进行性失语（一种语言优势型FTD亚型）的个体及其一级亲属，表现出较高的儿童期阅读障碍和其他语言相关学习障碍发生率。来自遗传队列的证据进一步支持了FTD相关突变的早年影响。对微管相关蛋白tau（MAPT）突变无症状携带者的纵向研究揭示了，在预期疾病发作前数十年就存在额叶执行功能受损和内侧颞叶萎缩。
在年轻成年FTD相关突变携带者中也观察到了不同的神经解剖学和认知特征。与非携带者亲属相比，MAPT或颗粒蛋白前体（GRN）突变携带者在某些认知评估中表现更好，而C9orf72重复扩展携带者则显示脑体积减少。这些结构和功能差异在平均26岁时已经明显。在分子水平，MAPT、C9orf72和GRN——都是FTD的高外显率基因——在产前大脑发育期间表达。GRN和C9orf72都参与溶酶体稳态以及免疫和炎症通路的调控。此外，MAPT编码的tau蛋白在微管稳定、神经突生长和细胞骨架完整性中起关键作用。
Tau病理，特别是tau蛋白聚集成神经原纤维缠结（NFTs），是多种ADRD形式共享的标志。尽管在解剖分布和临床表型上存在差异，但tau蛋白病的特点是进行性积累过度磷酸化的、丝状的tau包涵体。MAPT突变增加了FTD患者tau蛋白过度磷酸化和聚集的易感性，为致病性tau动力学提供了分子基础。最近的证据将tau的作用扩展到神经退行性变之外，暗示其参与神经发育过程。在偏侧巨脑畸形、结节性硬化症、局灶性皮质发育不良和Wolcott-Rallison综合征等常伴有癫痫、智力残疾和自闭症的疾病患者中，观察到tau的过度表达、异常磷酸化和NFT形成。在正常大脑发育过程中，tau大量表达，并在神经元成熟中发挥重要作用，包括神经元迁移、树突生长和突触可塑性。有趣的是，早期的免疫化学研究揭示，在疾病影响的tau和胎儿tau中，存在于配对螺旋丝（PHFs）——NFTs中的单位原纤维——中的磷酸化惊人地相似。更近期的是，在新生儿中检测到异常高水平的在苏氨酸217位点磷酸化的tau（pT217）——一种经过验证的基于血液的AD病理生物标志物——其水平超过了任何其他年龄，包括AD患者。总之，这些发现强调了tau磷酸化在早期大脑发育中的关键作用。功能上，tau的特定位点磷酸化调节其与微管的亲和力，这对轴突发生和神经突延伸至关重要。沿轴突的磷酸化梯度和翻译后修饰，如Ser214位点的磷酸化，有助于tau在有丝分裂期间脱离，影响细胞周期进程和神经元分化。相反，失调的tau磷酸化可能异常地重新激活分裂后神经元中的细胞周期机制，导致早熟性神经元老化或大脑发育期间神经元分化受损。
阿尔茨海默病（AD）
导致晚发性AD和早发性AD的遗传决定因素已被广泛研究。其中，APP基因突变是早发性AD的关键风险因素，导致Aβ肽产生失调。APP在发育中的重要性从临床病例中可见一斑，例如一名携带截短APP突变的纯合子20个月大男婴，表现出严重的发育迟缓、生长迟缓、癫痫发作、肌张力低下和胼胝体变薄。在晚发性AD患者中也发现了发育脆弱性与疾病症状较早发作相关。
在胚胎和早期产后大脑发育期间，APP高度表达，并在神经元和胶质细胞分化、神经元迁移和突触发生中起关键作用。因此，APP表达的精确调控至关重要，因为失衡会破坏神经增殖和皮质组织。在人类神经干细胞（NSC）模型中，APP表达升高诱导细胞提前退出细胞周期，并促进祖细胞向胶质细胞谱系分化而非神经元。相反，在皮质发生过程中，APP敲低会损害迁移，而APP过度表达则会加速迁移并破坏皮质神经元的层状定位。APP衍生的代谢物，如可溶性APPα，进一步调节NSC增殖和谱系定型，强调了APP在神经发育中的多方面作用。
APP和早老素（PSEN1/PSEN2）基因的显性突变——γ-分泌酶复合物的关键组分——导致早发性AD。APP被β-和γ-分泌酶切割产生Aβ肽，其积累与神经毒性相关。然而，在低浓度下，Aβ肽参与记忆巩固、突触可塑性、血管生成和血脑屏障完整性的维持。除了在Aβ产生中的作用外，早老素还通过切割粘连和信号分子（如nectins、cadherins和syndecans）来调节神经发育，这些分子对NSC维持、突触形成和活动依赖性可塑性至关重要。有趣的是，一种Reelin（RELN-H3447R）的罕见变异与抵抗淀粉样斑块积累相关。该变异在一名携带PSEN1-E280A突变的男性中被发现，他直到67岁仍保持认知完整，提示Reelin信号可能对AD具有保护作用。Reelin在神经发育中也起关键作用，并与ASD有明确联系。总之，这些发现突出了APP、早老素和Reelin信号在大脑发育和神经退行性变中时间动态且多方面的作用。
除了APP相关机制，载脂蛋白E（APOE）基因型是晚发性AD最重要的遗传决定因素。APOE基因与三种常见等位基因——ε2、ε3和ε4——相关，它们对疾病风险有不同影响。ε4等位基因带来剂量依赖性的晚发性AD风险增加：单个ε4等位基因使风险增加三倍，而纯合子则使风险增加高达十二倍并提前疾病发作。相反，ε2等位基因具有保护作用，可降低风险并延迟症状发作。APOE的影响超越了晚发性AD，影响创伤性脑损伤、缺血性中风、FTD和其他神经系统疾病的结局。功能上，ApoE（由APOE编码的蛋白）在大脑脂质稳态中起核心作用。其他脂质代谢基因，如CLU、ABCA7和SORL1，也参与晚发性AD，强调了胆固醇调控在神经元健康中的重要性。
虽然ApoE功能障碍促进神经退行性变，但其发育作用日益得到认可。新兴研究将ApoE与产前大脑发育联系起来，通过影响脂质代谢、血管发育和妊娠期间的生化印记，影响脑性瘫痪、早产和神经发育轨迹。APOE ε4等位基因与年轻成人中的轻度认知延迟和内嗅皮质厚度减少（一个可能预测未来AD病理脆弱性的早期神经解剖学标志物）相关。此外，ApoE调节大脑对环境暴露的反应。APOE基因型与环境压力源（如神经毒素）之间的相互作用塑造神经发育和长期可塑性，影响对ADRD的易感性或抵抗力。
路易体病（LBDs）
与LBDs相关的神经病理变化由细胞内蛋白包涵体的积累定义，主要是α-突触核蛋白（α-syn）及其在S129位点磷酸化的形式。α-Syn，由SNCA基因编码，在帕金森病（PD）和相关α-突触核蛋白病的发病机制中起核心作用。4q22.1区域（包含SNCA基因）的基因组重复和三倍与LBDs密切相关，并表现出高外显率。虽然SNCA倍增与神经退行性变和路易体病理有因果关系，但α-syn水平降低被认为影响神经发育。调查神经认知障碍患者拷贝数变异（CNVs）的大规模队列研究表明，携带SNCA基因座大片段缺失的患者表现为发育迟缓、ASD和/或先天性异常。
生理上，α-syn在整个大脑中高度表达，特别是在突触前神经末梢，在那里它与生物膜和各种伙伴相互作用。其蛋白质结构可塑性强调了其在维持突触稳态中的关键作用。α-syn水平升高通过损害胞吐作用或减少循环池中的囊泡可用性（由于囊泡内吞缺陷）来减少多巴胺释放。相反，α-syn水平降低增加了囊泡的储备池，通过增加易于释放的囊泡数量导致多巴胺释放增加。这些发现强调了动态调控α-syn水平对于维持突触可塑性和功能的重要性。
除了α-syn，PARK2基因的突变和CNVs与常染色体隐性遗传青少年帕金森综合征有关。PARK2突变也是早发性PD最常见的遗传原因。作为人类基因组中第二大的基因，PARK2特别容易发生多种突变。在ASD、发育迟缓和注意缺陷/多动障碍（ADHD）患者队列中，通过病例研究和全基因组关联研究，已识别出涉及PARK2的CNVs。功能上，PARK2基因编码parkin，一种E3泛素-蛋白连接酶，在线粒体自噬和自噬中起核心作用。在LBDs患者中，parkin与糖基化形式的α-syn、synphilin（一种α-syn相互作用蛋白）和synaptotagmin XI相互作用，调节突触囊泡池和神经递质释放。研究还表明parkin参与神经发生。这些发现突出了parkin在整个生命周期中维持神经元健康的多方面作用，超越了其在线粒体质量控制和PD发病机制相关性的既定角色。
从生命历程视角重新概念化ADRDs为发育根源性疾病的价值
基于ADRD相关基因突变和蛋白病影响早期大脑发育的证据，从生命历程视角将这些疾病重新定义为具有发育起源的障碍变得至关重要。生命历程流行病学研究生命过程中——尤其是在生命早期——的暴露对后期健康结果的影响。这个框架还包括妊娠期间的暴露，在某些情况下，甚至跨越前几代。通过整合流行病学、社会学、心理学和生物医学科学等多学科的方法论，这一视角提供了对疾病病因学的整体理解。
自David Barker在80年代末的开创性研究及其关于胎儿和婴儿起源与成人疾病的评论以来，生命早期事件日益
