《Pharmacology & Therapeutics》：Therapeutic interventions for coronary microvascular obstruction after acute myocardial infarction: Developments and challenges
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STEMI患者中冠状动脉微血管梗阻（MVO）导致心肌再灌注损伤，引发不良预后，现有药物及器械治疗尚未证实临床效益。
亚历山德罗·马伊诺（Alessandro Maino）| 杰森·利奥·沃尔什（Jason Leo Walsh）| 莱昂纳多·波尔托兰（Leonardo Portolan）| 拉法伊尔·克罗托尼亚斯（Rafail Kotronias）| 皮埃特罗·阿梅里（Pietro Ameri）| 罗科·维尔加洛（Rocco Vergallo）| 伊塔洛·波尔托（Italo Porto）| 菲利波·克雷亚（Filippo Crea）| 阿德里安·班宁（Adrian Banning）| 保罗·塔马罗（Paolo Tammaro）| 乔瓦尼·路易吉·德·玛丽亚（Giovanni Luigi De Maria）
英国牛津大学医院NHS基金会信托（Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, United Kingdom）
摘要 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）仍然是全球主要的死亡和心力衰竭原因之一，即使在急性冠状动脉介入治疗（PCI）的时代也是如此。尽管能够及时实现心外膜再灌注，但仍有相当一部分患者因冠状微血管阻塞和功能障碍（MVO）而出现心肌灌注不良。
MVO是一个复杂的多因素过程，由缺血-再灌注损伤、内皮功能障碍、远端栓塞、炎症以及新的机制（如周细胞介导的毛细血管收缩）驱动。MVO与更大的梗死面积、不良的心肌重塑和更差的长期预后相关。
尽管多种新型药物和机械疗法在临床前模型和早期试验中显示出令人鼓舞的结果，但尚未确立明确的临床益处。本文探讨了MVO的病理生理机制、研究方法、当前的治疗选择以及未来开发合理药物或设备的策略，以限制MVO并改善STEMI患者的预后。
引言 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）仍是全球主要的死亡和残疾原因之一（S. S. Martin等人，2024年）。自21世纪初急性冠状动脉介入治疗（PCI）发展以来，越来越多的患者在心肌梗死急性期接受了介入治疗（Galli等人，2024年）。然而，尽管心外膜冠状动脉血流得以及时恢复，仍有相当比例的患者出现心肌灌注不良。
MVO的病理生理基础是冠状微血管阻塞和功能障碍（MVO），这可能导致长期后遗症和心力衰竭（Martin等人，2024年；Niccoli, Scalone, Lerman, & Crea, 2016年）。冠状微循环（直径小于400微米的血管）占冠状动脉血流阻力的约95%（Taqueti & Di Carli, 2018年）；因此，这些小血管的功能改变会显著影响心肌的局部血液供应。MVO指的是尽管心外膜血流恢复，但先前缺血区域的冠状微循环仍无法得到再灌注的现象。这种现象也被称为“无再流”，以强调尽管进行了再血管化治疗以恢复心外膜动脉血流，心肌仍会出现微血管再灌注不良（Annibali等人，2022年；Durante & Camici, 2015a）。多项研究表明，在STEMI患者中，MVO的发生率在症状出现后的12小时内高达67%（Durante等人，2017年；Eitel等人，2010年）。
大量证据表明，MVO的存在和程度与不良临床结果相关（De Waha等人，2017年；Regenfus等人，2015年；Van Kranenburg等人，2014年）。在一项包括7项随机试验中1688名STEMI患者的荟萃分析中，这些患者在PCI后7天内接受了心脏磁共振（CMR）检查，结果显示，CMR上MVO程度的增加与1年随访时死亡率增加14%和心力衰竭住院风险增加8%独立相关（Regenfus等人，2015年）。因此，开发有效的治疗方法以改善微血管功能和减小梗死面积是一个紧迫的临床需求。
MVO是一个多因素过程，涉及血管反应性的改变、自由基形成的直接内皮损伤、内皮损伤或功能障碍、心肌肿胀、毛细血管内多形核白细胞和血小板的积聚以及冠状动脉远端栓塞（Durante和Camici，2015年）。
STEMI后的微血管损伤和心肌细胞损伤是进行性的现象（Rochitte等人，1998年）：MVO的程度和梗死面积在冠状动脉阻塞和再灌注后仍会显著增加，并在心肌梗死后最初的48小时内持续扩大（Rochitte等人，1998年）。
已经提出了多种治疗MVO的药物和机械策略：临床前和小型概念验证研究显示了积极的结果，但将这些知识转化为临床实践仍面临挑战。因此，这些患者的最佳管理方法仍存在争议（表1）。
MVO的病理生理学 首次对心脏“无再流”现象的描述可以追溯到20世纪60年代，当时Krug及其同事观察到缺血后心肌灌注受损（Krug, Mesnil, de Rochemont和Korb, G., 1966年）。为了模拟心肌梗死，麻醉后的猫被暂时（30-120分钟）阻断冠状动脉；随后评估了再灌注的程度。研究发现，由被阻断的血管供应的心肌区域无法完全再灌注。
MVO的临床前模型：优势与挑战 在过去五十年中，提出了许多减少MVO并在动物模型中提供心脏保护的治疗策略。临床前模型在阐明病理生理机制和推进早期治疗开发方面发挥了重要作用，但它们在指导临床转化方面的能力仍然有限。
虽然一些药物在早期临床试验中显示出希望，但尚未有任何药物干预被最终证明有效。
心脏保护疗法临床研究的方法学考虑 将心脏保护疗法转化为临床实践的挑战不仅归因于生物学的复杂性和临床前动物模型的局限性，还在于临床研究阶段出现的限制。以往试验的经验表明，在试验设计、患者选择、终点定义和开发策略等特定领域进行方法学改进可以提高成功转化的概率。
当前的药物治疗 在过去30年里，人们一直在努力寻找有效的药物治疗策略来预防和治疗MVO（表5）。
目前的药物治疗主要包括（i）抗血栓药物和（ii）血管扩张剂，这些药物可以降低血管阻力从而增加血流。此外，还探索了其他一系列药物类别，以针对导致MVO的各种病理生理机制。
当前的机械治疗 已经开发了机械策略来应对急性冠状动脉介入治疗过程中的微血管阻塞相关因素。这些技术针对不同的病理生理过程，包括减少冠状动脉内的血栓负荷、限制远端栓塞以及在血流恢复时减轻缺血-再灌注损伤。本节回顾了迄今为止研究的主要机械方法。
结论与未来展望 自从Braunwald首次提出可以通过治疗限制梗死面积以来，这一概念一直指导着改善急性心肌梗死预后的努力（Maroko等人，1971年）。在影响梗死面积和不良梗死后重塑的因素中，MVO被认为是STEMI预后的一个关键且独立的决定因素（Durante等人，2017年；Eitel等人，2010年；Niccoli, Scalone, Lerman, 和 Crea, 2016年）。尽管目前没有超越...
CRediT作者贡献声明 亚历山德罗·马伊诺（Alessandro Maino）： 撰写 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，数据整理，概念构思。杰森·利奥·沃尔什（Jason Leo Walsh）： 撰写原始草稿，数据整理。莱昂纳多·波尔托兰（Leonardo Portolan）： 撰写原始草稿，数据整理。拉法伊尔·克罗托尼亚斯（Rafail Kotronias）： 撰写原始草稿，数据整理。皮埃特罗·阿梅里（Pietro Ameri）： 撰写 – 审稿与编辑，验证。罗科·维尔加洛（Rocco Vergallo）： 撰写 – 审稿与编辑，验证。伊塔洛·波尔托（Italo Porto）： 撰写 – 审稿与编辑，验证。菲利波（Filippo）：
未引用的参考文献 COOLing作为急性心肌梗死患者介入治疗的辅助疗法 - 美国心脏病学会（American College of Cardiology，无日期）
Farissi El等人，2024年
Husser等人，2013年
Krogh，1919年
Peppiatt, Howarth, Mobbs和Attwell，2006年
?piranec Spes等人，2020年
致谢 图表使用BioRender（
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