《PharmacoEconomics - Open》：Cost-Effectiveness of Follitropin Delta Compared with Follitropins Alfa and Beta in Controlled Ovarian Stimulation for Assisted Reproductive Technologies (ART) in France
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为比较新型个体化剂量促卵泡激素delta与常规促卵泡激素alfa/beta在体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)控制性卵巢刺激(COS)中的成本效果，本研究基于三项关键临床试验(ESTHER、GRAPE、STORK)的汇总数据，构建了决策树模型。结果表明，在抗苗勒管激素(AMH)水平升高(≥15 pmol/L)的女性中，Follitropin Delta实现了更高的活产率(LB)(31.4% vs 25.8%)，更低的卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率(8.2% vs 11.5%)。排除分娩成本后，Follitropin Delta是成本节约的“优势”策略。这为临床决策和卫生资源高效配置提供了经济学证据。
在法国，约15-25%的夫妇受生育问题困扰，其中约3.8%的新生儿借助辅助生殖技术(ART)降临。这背后，是无数家庭对“新生命”的殷切期盼。然而，辅助生殖之路并非坦途，高昂的治疗费用、复杂的生理过程以及伴随的并发症风险，如卵巢过度刺激综合征(OHSS)，常常让这条路充满挑战。在控制性卵巢刺激(COS)这一关键步骤中，医生通过注射重组促卵泡激素(rFSH)来促使卵巢生成多个卵泡，以提高体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)的成功率。长久以来，临床上广泛使用的是Follitropin Alfa和Beta，它们通常采用150-225 IU的固定起始剂量。但每位女性的卵巢储备（通过抗苗勒管激素[AMH]水平等衡量）和体重各不相同，这种“一刀切”的用药模式，是否能让每一分医疗投入都发挥最大效用？是否能精准地平衡疗效与安全？
2016年，欧洲药品管理局(EMA)批准了新一代rFSH——Follitropin Delta。它有两个革命性特点：第一，它是首个人源细胞系生产的促性腺激素，其糖基化模式更接近天然人促卵泡激素(FSH)；第二，它采用了基于患者AMH水平和体重的个性化剂量算法，旨在实现“量体裁衣”式的精准刺激。此前，三项关键的国际多中心临床试验（ESTHER、GRAPE、STORK）已证明其临床有效性和安全性。那么，在真实的医疗环境中，这种更先进、理论上更精准的药物，是否“物有所值”？能否在保障甚至提高成功率（以持续妊娠[OP]和活产[LB]为终点）的同时，为患者和医保系统节省开支？这正是发表在《PharmacoEconomics - Open》上的这项研究旨在回答的核心问题。它为评估Follitropin Delta相比传统Follitropin Alfa和Beta在法国IVF/ICSI治疗中的成本效果，提供了关键的模型证据。
为回答上述问题，研究人员主要运用了以下几种技术方法：首先是基于决策树的药物经济学建模，该模型模拟了从COS开始到活产（或治疗失败）的完整IVF/ICSI流程路径。其次是临床数据整合与统计学分析，模型的核心输入参数来源于对三项关键随机对照试验（ESTHER、GRAPE、STORK）的个体患者水平数据进行汇总分析，并按照年龄和AMH水平（<15 pmol/L 或 ≥15 pmol/L）进行分层。最后是成本数据采集与不确定性分析，研究从法国医疗服务提供方角度，收集了药物采购、医疗程序、OHSS管理等各项直接医疗成本，并采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析来评估模型结果的稳健性。
结果
3.1 基础案例分析（AMH ≥ 15 pmol/L女性）
在AMH水平升高（≥ 15 pmol/L）的女性亚组中，模型结果显示，与Follitropin Alfa/Beta相比，使用Follitropin Delta能获得更高的持续妊娠率（35.7% vs 31.6%）和显著更高的活产率（31.4% vs 25.8%， p= 0.01）。同时，Follitropin Delta治疗组的流产率（4.3% vs 5.8%）和OHSS发生率（8.2% vs 11.5%）数值上更低。由于采用个性化剂量，Follitropin Delta的平均使用剂量（73.5 μg）显著低于其他两种促卵泡激素的平均剂量（105.3 μg）。
在成本方面，截至获得持续妊娠，Follitropin Delta、Alfa、Beta的总治疗周期成本（不含分娩）分别为4099欧元、4191欧元和4243欧元。这意味着，在获得每次额外持续妊娠的终点上，Follitropin Delta效果更优且成本更低，是一种“优势”策略。当终点延伸至活产并计入分娩成本后，总成本分别上升至5479欧元、5335欧元和5387欧元。此时，Follitropin Delta相较于成本最低的Follitropin Alfa，其增量成本效果比(ICER)为2579欧元/额外活产。
3.2 敏感性分析
确定性敏感性分析显示，对结果影响最大的参数是IVF/ICSI使用比例、模型中的状态转移概率以及活产的单位成本。概率敏感性分析进一步支持了基础分析的结果：在评估每次额外持续妊娠的成本时，Follitropin Delta在超过76%的模拟中都是“优势”策略；在评估每次额外活产的成本时，在支付意愿阈值为4500欧元/活产时，Follitropin Delta具有80%的成本效果概率。
3.3 总体人群与情景分析
在纳入全部AMH水平女性的总体人群分析中，Follitropin Delta同样显示出优势：活产率高出2.7%，OHSS发生率低2.1个百分点，平均剂量（84.7 μg vs 106.9 μg）和截至持续妊娠的总成本（4084欧元 vs 4125/4176欧元）更低，同样是“优势”策略。即使不考虑药物包装浪费，结论依然稳健。
结论与讨论
本研究构建的药物经济学决策树模型表明，在法国，对于接受IVF/ICSI治疗的女性，采用个性化剂量方案的Follitropin Delta是一种具有成本效果的治疗选择。其核心价值体现在“增效降本”四个方面：提升关键结局：显著提高了AMH升高女性亚组的活产率，并在总体人群中观察到持续的妊娠率和活产率优势。增强治疗安全性：伴随更低的OHSS和流产风险，提升了治疗过程的安全性。降低药物消耗：得益于精准的个体化给药，显著减少了促性腺激素的平均使用剂量。节约医疗成本：在达到持续妊娠的终点上，因药费降低和不良事件减少，实现了更优疗效下的总成本节约，成为“优势”方案。
研究也坦诚了其局限性，例如模型主要基于新鲜胚胎移植周期，且由于缺乏合适数据，未能进行基于质量调整生命年(QALY)的成本效用分析。作者特别指出，在辅助生殖领域，用QALY衡量健康产出存在局限，因为成功生育带来的福祉远超传统健康相关生命质量(HRQoL)的范畴。尽管法国目前由ART带来的新生儿比例（2.9%）低于西班牙、丹麦等国，但随着鼓励生育政策的推出，ART服务需求将持续增长。Follitropin Delta凭借其个性化给药带来的临床与经济学双重优势，为应对社会生育挑战、优化有限医疗卫生资源配置，提供了一个高效、经济的策略选择。未来，补充其在真实世界临床实践中的对比数据，将使该证据体系更加完善。
