炎症性肠病（IBD）是一种常见的慢性胃肠道炎症性疾病，由免疫功能障碍、肠道菌群失调和特定遗传因素引起。全球IBD的患病率一直在上升，2017年估计有超过680万例[1]。虽然传统治疗方法（如小分子药物）可以缓解症状[2]，但存在明显局限性，包括药物溶解度低导致目标部位药物浓度低、全身性副作用以及缺乏对炎症部位的特异性。此外，胃肠道药物递送系统通常面临挑战，如难以精确靶向肠道内的特定区域、口服剂型的胃酸环境恶劣以及肠道微生物群的影响[3],[4],[5]。
尽管近年来生物制剂在IBD中的应用增加，但糖皮质激素（GCs），如泼尼松龙和布地奈德，仍因其抗炎和免疫抑制作用而在临床中广泛使用。然而，GCs由于药代动力学和生物分布不佳而伴有显著副作用[6]。布地奈德作为第二代GCs，具有有效的抗炎作用，但也存在不良反应、长期疗效不足和高疏水性（log P 3.2）等问题。其低溶解度（25°C时水中溶解度为14 μg·mL?1）和缓慢的溶解速率阻碍了在目标部位的吸收，使其被归类为BCS II类药物[7]。
为克服这些挑战，人们正在设计新型药物递送系统，以实现局部和有效的药物递送，从而减少全身暴露和副作用[8],[9]。局部给药方法（如通过灌肠或泡沫剂）可以直接将药物递送到结肠的炎症部位，这在某些类型的IBD（如克罗恩病）中尤为明显，同时减少全身效应[2],[10],[11]。结肠炎症的局部特性适合有效的局部治疗[12]。直肠给药可以在炎症部位实现高药物浓度，同时限制全身吸收。然而，现有的直肠给药制剂（包括临床使用的布地奈德灌肠剂或泡沫剂）需要频繁给药，这限制了患者的依从性。此外，高药物浓度可能导致显著的全身吸收和副作用[13]。黏膜黏附系统有望提高局部药物可用性、延长药物停留时间并减少给药频率[14],[13]，鉴于直肠给药的接受度和依从性问题，这一点尤为重要。
水凝胶在直肠给药中具有多种优势[9]，包括易于在液态下加载和涂抹、在目标部位形成凝胶以及增强药物停留时间；如果结合黏膜黏附性，还可以实现长时间的药物释放[9],[15],[16]。然而，由于典型水凝胶的亲水环境，使用水凝胶递送疏水性药物存在重大限制。为了解决这一挑战，最近提出了一种乳剂凝胶，该凝胶能够高效加载和保留模型药物（β-胡萝卜素），并具有较长的储存时间[17]。
乳剂是油包水乳剂与连续相中的凝胶的混合材料，赋予乳剂“凝胶样”特性[18],[19]。乳剂具有独特结构，具有多重优势，包括溶解疏水性和亲水性药物（分散在油相和水相中）、控制活性化合物的释放[34],[21]、提高稳定性和储存性、延长停留时间以及提高药物加载效率[19],[22],[23]。因此，乳剂已在多种应用中得到应用，包括注射、3D打印生物墨水[24],[25],[26],[27]以及局部药物递送系统[17],[28],[29]。然而，据我们所知，此前尚未有研究将乳剂用于向结肠黏膜持续递送药物。
在这项工作中，我们研究了基于Pickering乳剂的乳剂，这些乳剂由胶体固体颗粒而非传统表面活性剂稳定，由于颗粒的高吸附能量而具有更好的稳定性[30],[31]。我们选择纤维素纳米晶体（CNC）作为稳定剂，因为它们是可再生的、生物相容的纳米材料，来源于木材、竹子或棉花等纤维素资源[32],[33]。凝胶相基于环状寡糖α-环糊精（α-CD）与聚乙二醇（PEG）之间的主客体相互作用。已知α-CD能够缠绕在PEG链上，形成聚（伪）轮烷（PPR）；相邻链上的α-CD之间的氢键形成网络交联[34]。这些交联的物理性质使得凝胶具有剪切变稀特性，在静止状态下能恢复原状，因此应可注射并在目标部位重新形成凝胶状态。我们制备了用于胃肠道递送布地奈德的CNC稳定Pickering乳剂，其凝胶相由PEG（分子量10和20 kg/mol）和α-CD组成。首先优化了乳剂配方，然后确定了凝胶相组成对凝胶化过程、流变学性质、细胞毒性和黏膜黏附性的影响。将布地奈德加入选定的乳剂油相中。经过药物加载和体外释放测试后，将这些乳剂应用于Caco-2细胞单层以评估其生物相容性和药物释放情况。结果表明，这些乳剂是向胃肠道局部递送疏水性药物的理想材料，可能在IBD的局部治疗中发挥作用。
