《Journal of Thoracic Oncology》：The Optimization of Radiotherapy in Lung Cancer Treatment: 20 Years of Progress
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这篇综述全面回顾了过去20年间，针对非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的放射治疗（RT）进展。文章聚焦立体定向体部放射治疗（SBRT）、图像引导放射治疗（IGRT）和调强放射治疗（IMRT）等技术的应用，以及RT与免疫检查点抑制剂（ICI）、靶向治疗（如EGFR TKIs）等多学科联合治疗的整合。核心结论强调了精确放疗技术在提升肿瘤控制、降低正常组织毒性中的关键作用，并指出了未来基于生物标志物和先进影像引导技术实现个体化治疗的方向。
引言
过去二十年，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗格局因影像学、放射治疗（RT）技术、肿瘤生物学和全身治疗的重大进展而发生深刻变革。本综述基于过去二十年关键前瞻性试验的证据，评估了放射治疗在当代肺癌治疗中的作用。
SBRT
立体定向体部放射治疗（SBRT），也称立体定向消融放疗，在过去二十年中极大地改变了放射治疗的应用方式，尤其对于早期NSCLC。它源于颅内立体定向技术，其发展得益于以下关键技术：治疗时的高质量成像（如锥形束CT）、四维CT扫描（用于评估肿瘤运动）以及呼吸门控等技术。这些创新使得能够使用更小的照射野进行高精度治疗，从而在极少分次（通常1-8次）内递送高剂量，显著增强了RT的生物学效应。
包含周围型肿瘤的SBRT经验
SBRT彻底改变了不适合手术的早期NSCLC患者的治疗范式。在2000年代初期，这类患者通常接受为期6周的每日常规放疗，治愈率有限。具有里程碑意义的RTOG 0236试验证明，对于医学上不可手术的早期（T1-T2， N0）周围型NSCLC（即距中心气道2厘米以上），采用三分数SBRT方案可实现超过90%的原发肿瘤控制。最近的随机试验（如TROG CHISEL试验）表明，在医学上不可手术的I期NSCLC中，SBRT在局部控制和总生存期（OS）方面优于常规分割放疗，且未增加毒性。SBRT现已常规开展，具有确定的剂量和预期的副作用谱。临床实践表明，为实现最佳肿瘤控制，达到至少100 Gy的最小生物学有效剂量（BED）非常重要。对于紧邻胸壁的外周病变，临床上常考虑采用稍长的五分数方案。现在，无论肺功能储备如何，患者都可以接受短期、高剂量、高度适形的放疗，实现高局部控制和低副作用发生率。
用于中央型或超中央型早期NSCLC的SBRT
位于中央的肿瘤患者最初因担心严重不良事件而不符合RTOG 0236的入组条件。认识到治疗中央病变的潜在毒性后，RTOG 0813试验旨在确定用于靠近主支气管和大血管的中央型肿瘤的五分数SBRT方案的最大耐受剂量，最终确定为60 Gy/5次，局部控制率与周围型肿瘤相当。欧洲的LungTech试验评估了八分数方案用于中央型肿瘤的安全性和有效性，结果显示可接受的局部控制率，但也强调了晚期严重不良事件的发生。超中央型肿瘤是中央型肿瘤的一个子集，通常定义为大体肿瘤靶区直接涉及近端支气管树或气管，或计划靶区与食管、肺动脉或静脉等关键结构重叠，与SBRT相关毒性特别高。HILUS试验评估了八分数方案用于距近端支气管树1厘米内肿瘤的效果，尽管肿瘤控制与其他研究一致，但发生了治疗相关死亡，包括数例支气管肺出血。该研究强调了仔细进行SBRT剂量学评估的重要性，并表明近端支气管树的体积剂量持续预测严重不良事件。后续研究表明，对于超中央型肿瘤，八分数SBRT方案可能会降低严重毒性，但严格遵守正常组织剂量限制仍然至关重要。
用于医学上可手术患者的SBRT
尽管SBRT最初是为医学上不可手术的早期NSCLC确立的，但在医学上可手术患者中的小型II期研究已证明其具有优异的局部肿瘤控制和可接受的毒性。然而，直接比较手术和SBRT的随机试验大多因入组缓慢而提前关闭。对可手术T1-T2a N0M0 NSCLC患者的STARS和ROSEL试验的汇总分析显示，与肺叶切除术相比，SBRT后3年OS更高，无复发生存期相似，且严重毒性更低。尽管面临直接比较的挑战，但包括STABLE-MATES和VALOR在内的正在进行中的随机试验有望阐明SBRT与手术的作用并优化患者选择。值得注意的是，对于可手术、小于2厘米的外周型肿瘤，肺叶下切除术与肺叶切除术结局相当的最新I级证据，可能被考虑用于可能适合楔形切除或肺段切除的“高风险”患者。
大分割放疗作为SBRT的替代方案
尽管常规分割放疗治疗早期NSCLC的历史结局欠佳，但大多数研究早于影像、运动管理和治疗递送方面的进展。前瞻性研究表明，以15-20次递送的适形大分割方案可以实现良好的局部肿瘤控制。基于这些发现，LUSTRE试验表明，对于外周型和中央型肿瘤，尤其是在技术上具有挑战性或禁忌使用SBRT的情况下，现代的15分数图像引导方案可能是SBRT的临床合理替代方案。
早期NSCLC中整合全身治疗进展
SBRT后早期NSCLC的复发模式表明存在相当大的区域和远处失败风险。与手术治疗患者通常在肿瘤大于4厘米或存在隐匿性淋巴结疾病时推荐辅助全身治疗不同，缺乏指导SBRT人群使用全身治疗的可靠数据。将免疫检查点抑制剂（ICIs）与SBRT联合的兴趣源于ICIs在可切除NSCLC中已证实的疗效、放射增敏的临床前证据，以及预期医学上不可手术的患者对ICIs的耐受性可能优于细胞毒性化疗。II期数据表明，在SBRT基础上加用纳武利尤单抗可能是安全有效的；然而，最近的III期试验结果呈阴性。在SWOG/RTOG 1914中，SBRT后接受阿替利珠单抗治疗的患者局部复发率增加，且既往或从不吸烟者的OS更差。同样，KEYNOTE-867的中期分析显示，帕博利珠单抗的同步和辅助使用毒性更高，导致试验提前终止。这些意外结果的原因尚不清楚。在此类人群中考虑同步使用ICIs时应谨慎，需要进一步研究来阐明SBRT与ICIs之间的生物学相互作用并优化治疗顺序。
LA-NSCLC
里程碑式的RTOG 9410试验确立了同步放化疗（CRT）作为局部晚期NSCLC（LA-NSCLC）的标准治疗，尽管5年OS仅约为16%。三维适形放疗（3D-CRT）的引入导致了几项单臂试验提高了常规分割RT的剂量，其假设是更高的RT剂量会改善局部肿瘤控制，并最终改善OS。III期RTOG 0617试验评估了将放射剂量从60 Gy增加到74 Gy（增加超过20%）是否会改善OS。该研究纳入了最先进的FDG-PET分期和现代的3D-CRT或IMRT治疗计划及严格的RT质量控制。出乎意料的是，高剂量队列的OS更差。多变量分析与改善OS相关的因素包括标准放疗剂量、较小的计划靶区体积和较低的心脏V5。随后的RTOG 0617分析探讨了心脏放射剂量与生存的关系。尽管对精确心脏剂量限制的广泛采用有限，但Rapid-RT试验正在评估限制心脏基底部剂量的影响。除了心脏和肺部剂量外，RT对免疫系统的影响已成为一个重要考量因素，并且是LA-NSCLC的预后因素。RTOG 0617的一项事后分析表明，免疫细胞的有效剂量（反映了血液丰富器官的辐射暴露）与更差的OS和局部无进展生存期（PFS）显著相关。这些发现共同支持了在未来方案中采用更精细的器官保护以及选择性剂量递增或强化。
每日分割剂量高于常规分割的RT方案的探索也得到了前述技术进步的支持。PET-Boost试验随机分配患者接受24次剂量递增的RT，照射整个原发肿瘤或FDG-PET定义的亚体积，报告了意料之外的高治疗相关毒性率，包括致命性肺出血和食管瘘。最近的试验评估了超大分割RT在LA-NSCLC中的潜在疗效。START-NEW-ERA II期试验使用五分数VMAT方案，原发肿瘤中位剂量为45 Gy，区域淋巴结为40 Gy。5年OS约为46%，无治疗相关的3级以上毒性。正在进行的随机III期LU-008试验测试在三至五分数SBRT（不包括与淋巴结靶区重叠的中央型肿瘤）基础上加入常规放化疗治疗原发病灶的效果。
质子治疗由于其布拉格峰可减少对周围关键结构的辐射暴露，从而最大限度地减少出射剂量。然而，由于组织不均匀性和肿瘤运动相关的不确定性，其计划比光子治疗更复杂。在LA-NSCLC放化疗的一项早期随机研究中，质子治疗降低了心脏剂量，但与IMRT相比并未改善OS或肿瘤控制。更大的III期随机试验NRG Oncology RTOG 1308比较了光子和质子放化疗，并采用了更先进的质子技术，最近已完成入组。该试验允许剂量递增至70 Gy，并包括OS、心脏毒性和淋巴细胞减少的共同主要终点。即将到来的结果可能阐明心脏剂量学和免疫细胞有效剂量对生存结局的影响。
整合全身治疗进展至LA-NSCLC管理
PACIFIC研究确立了在放化疗后疾病无进展的患者中，辅助度伐利尤单抗作为新的标准治疗。随机分配接受1年度伐利尤单抗治疗的患者与安慰剂组相比，具有显著更好的PFS和OS。然而，在PACIFIC-2中，从放化疗开始时就加用同步度伐利尤单抗并未改善结局。ECOG-ACRIN EA5181试验也评估了在放化疗开始时同步启动度伐利尤单抗是否会改善OS，但同样，同步度伐利尤单抗并未带来OS改善。缺乏同步免疫治疗的改善似乎并非由于毒性增加，这再次凸显了需要更好地理解RT/ICI的相互作用。
LA-NSCLC的最佳治疗顺序仍不清楚。在可切除NSCLC中，包含ICIs的诱导方案实现了前所未有的主要肿瘤缓解率，并在不可切除的LA-NSCLC中显示出有前景的活性。这种缓解可能使得放射靶区更小，剂量学更优。诱导治疗是否能够安全地允许对选定患者进行RT剂量降级也正在研究中。
PACIFIC-6 II期试验和真实世界PACIFIC-R研究均表明，辅助ICIs也使接受序贯放化疗的患者获益。尽管PACIFIC-6是为考虑体弱且无法接受同步治疗的患者设计的，但只有一小部分患者体力状态较差。尽管如此，ICIs已证实的抗肿瘤活性为在体力状态差的患者（历史上在临床试验中代表性不足的群体）中探索无化疗方案创造了机会。同步或序贯ICI与RT联合的早期结局看起来很有希望，但需要确证性试验。几项研究整合了大分割RT方案，但鉴于联合SBRT和ICIs的试验中观察到的意外毒性，需要仔细评估以确定最佳的RT/ICI组合。
LA-NSCLC中正在进行的试验正在评估PD-L1作为生物标志物，以指导体力状态良好、本应是放化疗候选者的患者采用无化疗治疗策略。SPRINT试验研究了PD-L1表达≥50%的肿瘤中使用新辅助和辅助帕博利珠单抗，而DOLPHIN试验则招募了PD-L1表达≥1%的患者接受同步和辅助度伐利尤单抗。这些方案的有前景的活性值得进一步研究。
患有EGFR突变（EGFRm）或ALK基因重排的肿瘤患者似乎不能从辅助ICIs中获益，但使用靶向药物的研究正在成熟。LAURA试验证明，对于放化疗后疾病无进展的EGFRm患者，与安慰剂相比，辅助奥希替尼直至进展或死亡显著改善了中位PFS，呼应了较小的Polestar研究的结果。对于未切除的III期NSCLC，ALK-TKIs的前瞻性数据缺乏，但在ALINA试验中，辅助阿来替尼显著改善了手术切除的ALK阳性疾病的2年无病生存期（DFS），同时中枢神经系统转移的后续出现也有所减少。
PORT
1997年发表的术后放疗（PORT）荟萃分析表明，PORT降低了早期NSCLC的OS，但对N2疾病的影响不确定。ANITA研究的二次分析表明，PORT可能改善接受辅助化疗的N2疾病患者的OS，这促使了现代PORT试验的发展。III期Lung ART研究随机分配501例完全切除的IIIA N2 NSCLC患者接受PORT或不接受PORT。随机分配至PORT组的患者计划接受54 Gy分割放疗（3D或IMRT），尽管IMRT使用有限（11%）。PORT组的纵隔复发减少，但这并未转化为更好的DFS或OS；心肺毒性导致PORT组的死亡人数多于对照组。在PORT-C单中心研究中，PORT也减少了纵隔复发而未改善OS。对诱导化疗-免疫疗法试验结局的重新关注，包括CheckMate 816，表明在残留N2疾病切除后，淋巴结复发是主要的失败模式。Alliance A082402将评估术后IMRT（仅针对诱导治疗后残留N2疾病的部位）是否能在限制心肺毒性的同时改善DFS。尽管不常规推荐用于完全切除的N2疾病，但NCCN指南包括在存在包膜外侵犯或多站受累时，为选定的N2患者考虑PORT。
寡转移疾病
寡转移疾病（OMD）是一个生物学上不同的疾病状态，通过使用转移灶定向治疗（MDT）可以实现持久的疾病控制。OMD谱系包括诊断时（同步性）或初始全身治疗后（寡持续性）的有限（<3-5个）转移、在原发肿瘤控制下复发时（寡复发性）或在全身治疗背景下有限转移进展时（寡进展性）。这些实体内部和之间存在显著的异质性，给临床试验设计带来挑战。随机II期试验表明，在诱导全身治疗后，对残留转移灶（伴或不伴原发性胸部疾病）进行巩固治疗有PFS获益，在广泛引用的“Oligomez”试验中改善了OS。这一结果促成了更大的NRG-LU002研究。与Gomez试验相反，90%的患者在方案制定时已成为标准治疗时接受了ICI。治疗所有病灶（局部区域性和转移性）增加了2级以上毒性和3级以上肺炎（1%对10%），但并未改善PFS。这些试验的解释受到局部区域疾病范围和转移部位异质性以及定义OMD时缺乏FDG-PET成像或脑部MRI要求的限制。正在进行的III期试验可能有助于更好地定义MDT在与含ICI的全身治疗联合中的作用。人群的异质性强调了在决策过程中需要进行强有力的多学科评估。
寡进展性疾病发生在对全身治疗反应良好、但少数部位耐药的患者中。MDT可以控制进展的病灶，并允许继续当前的全身治疗方案，延迟更换全身治疗的需要。II期CURB试验包括了患有寡进展性疾病的乳腺癌或NSCLC患者，仅在随机接受SBRT的NSCLC患者中观察到PFS改善。探索性分析表明，SBRT降低了肺癌中的循环肿瘤DNA，但在乳腺癌中没有，而确证性III期CURB-2试验仅限于寡进展性NSCLC。
MDT对治疗EGFRm疾病患者的影响似乎令人鼓舞。在SINDAS试验中，对EGFRm同步寡转移患者在一代TKI基础上加用局部治疗改善了PFS和OS，而在最近公布的NORTHSTAR试验中，在初始奥希替尼治疗后无疾病进展的患者中，对所有病灶加用放疗改善了PFS。NORTHSTAR中的PFS获益也扩展到了多转移性疾病的情况。在（寡）进展时使用MDT的经验日益丰富，最近完成的HALT试验结果有待公布。
在多转移性NSCLC中，PEMBRO-RT试验的亚组分析表明，RT可能增强PD-L1阴性肿瘤的免疫反应，而Alliance A082002正在测试增加三次数8 Gy的放疗是否会改善该人群的PFS。此外，在转移性环境中，II期数据表明，对无症状骨转移进行放疗可以预防骨骼相关事件并改善OS，这可能扩大预防性姑息放疗的适应症。
脑转移
约三分之一的NSCLC患者会发生脑转移（BM）。对全脑放疗（WBRT）毒性的担忧，加上执行立体定向放射外科（SRS）技术的更广泛可用性，导致在治疗BM（原发或切除后）时显著转向SRS。可以用SRS处理的病灶数量阈值持续提高，治疗超过10个病灶正在成为标准。最终，SRS的积极使用使得患者能够在没有WBRT副作用的情况下生活。对现代靶向药物颅内疗效认识的提高将进一步优化治疗模式，在精心挑选的患者中，在全身治疗期间密切监测是一个选择。
总结与未来方向：NSCLC
过去二十年，局限性肺癌患者的预期已显著改善。SBRT已成为早期、医学上不可手术NSCLC的普遍治愈选择，在OMD中的作用不断扩大。同步放化疗仍然是III期疾病治疗的基石，随着IGRT、IMRT和精细化治疗计划的可用性和应用增加，结局也显著改善。
来自RTOG 0617的观察结果强调了尽量减少关键器官的放射剂量以改善结局的重要性。传统的III期试验通常难以评估技术进步，这凸显了需要创新的、务实的方法学（例如利用真实世界数据）来评估现代RT技术的临床影响。RAPID-RT研究中详细心脏剂量限制的广泛实施和评估是这种方法的例证。类
