《British Journal of Cancer》：Furmonertinib combined with bevacizumab in EGFR-TKI-resistant leptomeningeal metastasis: analysis of the CSF ctDNA molecular response and survival outcomes
编辑推荐：
针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在三代EGFR-TKI耐药后发生软脑膜转移（LM）缺乏标准治疗、预后极差的问题，本研究通过回顾性队列分析，评估了贝伐珠单抗联合高剂量福莫替尼（160 mg）在此类患者中的疗效，并探索了脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）作为动态生物标志物的价值。结果显示，联合治疗显著延长了患者的颅内无进展生存期（iPFS）和总生存期（OS），且CSF ctDNA分子应答（ΔctDNA ≤0.8×基线）可预测生存获益。该研究为TKI耐药LM提供了一种有前景的治疗策略，并为实时监测治疗反应提供了新依据。
在肺癌治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动因素。随着第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼（osimertinib）的应用，许多患者的生存期得以延长。然而，一个严峻的挑战随之而来：癌症可能扩散到大脑和脊髓周围的薄膜，即软脑膜（leptomeningeal）。一旦发生软脑膜转移（Leptomeningeal Metastasis, LM），患者的预后会急剧恶化，中位总生存期（OS）往往不足一年。更棘手的是，当患者对第三代EGFR-TKI产生耐药后，面对LM的进展，临床上缺乏公认有效的标准治疗方案。血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）如同一道坚固的城墙，限制了许多药物进入中枢神经系统，这被认为是导致颅内疾病控制不佳的关键原因之一。因此，寻找能够穿透血脑屏障、有效控制LM的新疗法，成为临床亟待解决的难题。
在此背景下，研究人员将目光投向了一种名为福莫替尼（furmonertinib）的新型第三代EGFR-TKI。临床前研究显示，它比奥希替尼具有更强的脑部渗透能力。同时，抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）被认为可以通过“正常化”肿瘤血管，改善血脑屏障的通透性，从而可能帮助其他药物更好地进入脑部肿瘤区域。那么，将高剂量的福莫替尼与贝伐珠单抗联合使用，能否为那些对第三代TKI耐药后发生LM的EGFR突变肺癌患者带来新的希望呢？此外，能否通过检测患者脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，来实时、精准地评估治疗效果和预测生存结局呢？为了回答这些问题，研究团队开展了一项真实世界研究，相关成果发表在《British Journal of Cancer》上。
本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究设计为一项真实世界、回顾性队列研究，纳入了104名在既往第三代EGFR-TKI治疗后发生LM进展的EGFR突变NSCLC患者。患者被分为两组：一组接受高剂量福莫替尼联合贝伐珠单抗治疗，另一组接受高剂量福莫替尼单药治疗，比较两组的疗效。其次，疗效评估综合了神经症状、脑脊液细胞学和影像学检查，并依据神经肿瘤学反应评估工作组标准进行。生存分析的主要终点是颅内无进展生存期和总生存期。最后，研究利用脑脊液液体活检技术，对患者进行了纵向ctDNA动态监测，通过二代测序分析EGFR突变丰度的变化，并定义了ΔctDNA ≤0.8×基线作为“分子应答”的阈值，以评估其与生存结局的相关性。
患者特征
研究共纳入104例患者，联合治疗组62例，单药治疗组42例。两组患者的基线特征（如年龄、性别、EGFR突变类型、体能状态等）均衡可比。所有患者病理类型均为腺癌，且大部分患者在LM诊断时颅外疾病稳定。
临床结果
高剂量福莫替尼联合贝伐珠单抗的临床结局：联合治疗组显示了显著的疗效优势。在治疗反应方面，联合治疗组的软脑膜转移客观缓解率和疾病控制率均高于单药组。生存分析显示，联合治疗组患者的中位颅内无进展生存期达到6.77个月，中位总生存期达到15.31个月，均显著优于单药治疗组的4.04个月和7.10个月。亚组分析表明，无论患者是否接受过全脑放疗、是否伴有脑转移，或携带何种EGFR突变类型，联合治疗均显示出生存获益趋势。此外，基线体能状态较好以及接受了鞘内化疗的患者，其生存期更长。
单变量和多变量分析
对联合治疗组进行的生存影响因素分析证实，基线体能状态和是否接受鞘内化疗是影响患者颅内无进展生存期和总生存期的独立因素。
ctDNA突变鉴定与变化分析
研究对患者脑脊液中的ctDNA进行了动态监测。结果发现，ctDNA丰度的降低与临床缓解或疾病稳定相关。研究人员定义ΔctDNA ≤0.8×基线为“ctDNA分子应答”。达到分子应答的患者，其中位颅内无进展生存期和中位总生存期均显著优于未达到者。此外，在两个时间点连续出现ctDNA下降的患者，其生存获益更为显著。
通过CSF ctDNA指导治疗实现长期生存的案例
报告了一例58岁女性患者的成功治疗案例。该患者在经历多线治疗（包括吉非替尼、奥希替尼）后发生软脑膜转移，在接受高剂量福莫替尼联合贝伐珠单抗及鞘内培美曲塞治疗后，神经系统症状完全缓解，脑脊液肿瘤细胞转阴，ctDNA持续清除，无进展生存期超过了26个月。
安全性
联合治疗方案的安全性可管理。大多数治疗相关不良事件为1-2级，最常见的是皮疹、腹泻和呕吐。≥3级的不良事件发生率较低，仅少数患者需要减量或停药。
研究结论与讨论
本研究的发现提供了有力证据，表明在第三代EGFR-TKI治疗失败后发生软脑膜转移的EGFR突变NSCLC患者中，加用贝伐珠单抗可以显著增强高剂量福莫替尼的颅内疗效。联合治疗将中位总生存期延长至15个月以上，这对于预后极差的群体而言是一个重要的突破。其协同作用的机制可能源于贝伐珠单抗对肿瘤血管的正常化作用，改善了血脑屏障的通透性，从而促进了福莫替尼在颅内的递送。同时，福莫替尼自身优异的脑渗透性及其活性代谢物的作用，也为克服耐药提供了药理学基础。
本研究另一个重要贡献在于确立了脑脊液ctDNA动态监测的预后价值。研究者提出的“ctDNA分子应答”阈值能够有效区分出生存获益显著的患者群体，这为实时、精准地评估LM的治疗反应提供了超越传统影像学评估的生物标志物。ctDNA的早期变化可能预警治疗耐药，有助于临床及时调整策略。
尽管本研究存在回顾性设计、治疗方案存在一定异质性等局限性，但其结果明确了贝伐珠单抗联合高剂量福莫替尼在这一棘手临床场景中的治疗价值。总之，该联合治疗方案为EGFR-TKI耐药后软脑膜转移这一未满足的临床需求提供了充满希望的新策略，而基于脑脊液ctDNA的分子应答评估，则为实现更精细化的个体化治疗管理提供了关键工具。
