依折麦布对AMPK/TFEB轴的调节作用可减轻纳洛酮诱发的小鼠曲马多戒断反应中的神经炎症、氧化应激及神经递质失调

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Modulation of the AMPK/TFEB Axis by Ezetimibe Attenuates Neuroinflammatory, Oxidative Stress, and Neurotransmitter Dysregulation in Naloxone-precipitated Tramadol Withdrawal in Mice

tramadol戒断小鼠模型显示，ezetimibe通过激活AMPK-TFEB通路增强自噬，降低氧化应激和神经炎症，改善行为学异常（戒断评分、跳跃频率、痛觉过敏）及神经递质失衡，而TFEB抑制剂eltrombopag可逆转其效果。分子对接证实ezetimibe与TFEB结合稳定，提示其通过AMPK-TFEB轴调节自噬和氧化应激发挥疗效，为 opioid戒断治疗提供新靶点。

　　

摘要

曲马多戒断与神经炎症、氧化应激和神经递质失衡有关，但目前有效的治疗策略仍然有限。激活AMPK–TFEB（AMP激活的蛋白激酶-转录因子EB）信号通路可以增强自噬和细胞稳态，可能减轻与戒断相关的神经毒性。本研究旨在探讨依折麦布是否通过调节AMPK/TFEB通路来缓解纳洛酮诱发的小鼠曲马多戒断症状。瑞士白化小鼠首先长期暴露于曲马多，随后给予纳洛酮以诱发戒断反应。实验中给予依折麦布（5 mg/kg和10 mg/kg，口服），同时或不同时给予TFEB抑制剂艾曲波帕。评估了行为结果（戒断严重程度评分、跳跃频率、痛觉过敏）、氧化应激和炎症标志物、神经递质水平以及与TFEB的分子对接相互作用。依折麦布显著降低了戒断严重程度、跳跃频率、痛觉过敏、脂质过氧化、谷氨酸水平及促炎细胞因子水平，同时恢复了抗氧化状态、多巴胺和血清素水平。联合使用艾曲波帕可增强这些效应。对接分析显示依折麦布与TFEB之间存在稳定的相互作用。依折麦布通过AMPK介导的TFEB激活和增强自噬作用，改善了曲马多戒断引起的神经行为和分子变化，凸显了其在阿片类药物戒断治疗中的潜在疗效。

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曲马多戒断与神经炎症、氧化应激和神经递质失衡有关，但目前有效的治疗策略仍然有限。激活AMPK–TFEB（AMP激活的蛋白激酶-转录因子EB）信号通路可以增强自噬和细胞稳态，可能减轻与戒断相关的神经毒性。本研究旨在探讨依折麦布是否通过调节AMPK/TFEB通路来缓解纳洛酮诱发的小鼠曲马多戒断症状。瑞士白化小鼠首先长期暴露于曲马多，随后给予纳洛酮以诱发戒断反应。实验中给予依折麦布（5 mg/kg和10 mg/kg，口服），同时或不同时给予TFEB抑制剂艾曲波帕。评估了行为结果（戒断严重程度评分、跳跃频率、痛觉过敏）、氧化应激和炎症标志物、神经递质水平以及与TFEB的分子对接相互作用。依折麦布显著降低了戒断严重程度、跳跃频率、痛觉过敏、脂质过氧化、谷氨酸水平及促炎细胞因子水平，同时恢复了抗氧化状态、多巴胺和血清素水平。联合使用艾曲波帕可增强这些效应。对接分析显示依折麦布与TFEB之间存在稳定的相互作用。依折麦布通过AMPK介导的TFEB激活和增强自噬作用，改善了曲马多戒断引起的神经行为和分子变化，凸显了其在阿片类药物戒断治疗中的潜在疗效。

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