免疫刺激基因组合的理性优化，以实现强大的抗…… 可购买

《Cancer Discovery》：Rational optimization of immunostimulatory gene combinations for robust ant... Available to Purchase

　　开放型图形查看器



摘要



肿瘤微环境（TME）的恶劣特性仍然是癌症免疫治疗面临的主要挑战。在这项研究中，我们进行了针对TME的体内CRISPR激活（CRISPRa）筛选，以识别能够促进抗肿瘤免疫的因素，并最终开发出合理设计的免疫基因治疗组合。同时激活编码抗原呈递、T细胞增殖、共刺激和迁移（APCM）的基因能够增强抗肿瘤反应。在转移性肿瘤中进行的APCM聚焦CRISPRa筛选确定了Cd80、Tnfsf14、Cxcl10、Tnfsf18、Tnfsf9和Ifng作为主要的免疫刺激候选基因。进一步优化后，我们发现Tnfsf9（4-1BBL）+ Ifng + Il12b（4II）是一种有效的组合疗法。腺相关病毒（AAV）4II能够增强抗原呈递、T细胞激活、增殖和细胞毒性，并促进肿瘤浸润。用AAV-4II预处理TME后，与嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）T细胞疗法联合使用，可以在体内抑制原发性和转移性实体瘤。这些发现表明，针对TME的CRISPRa筛选是开发针对实体瘤的免疫基因治疗组合的快速途径。意义：通过利用针对TME的体内CRISPRa筛选，我们识别出了能够调节免疫系统的基因，从而合理设计基于AAV的组合疗法来增强抗肿瘤免疫。优化的三基因组合（4II）能够增强抗原呈递和T细胞功能，并与过继性T细胞疗法协同作用，提高实体瘤和转移灶的免疫治疗效果。数据可用性



本研究生成或分析的所有数据均包含在本文及其补充信息文件中。非NGS实验的原始数据和统计信息保存在补充表S2的Excel文件中。基因组测序的原始数据已上传至GEO数据库，编号为GSE255517。基因组测序和基因表达（NGS实验）的处理后的数据以补充表S1中的量化结果形式提供。支持本研究发现的数据、代码和材料可向主要通讯作者（S. Chen）提出合理请求后获取。通过体内CRISPR激活筛选肿瘤微环境调节因子来合理设计免疫基因治疗组合的相关数据如下：cd-25-0545_supplementary_table_s2_suppst2.xlsx（0次浏览、0次分享、0次下载）。抱歉，我们无法加载此页面。图2 图3 图4 图5 图6 图7 图S1 图S2 图S4 图S7 图S8 图S16 图S17 1/3 分享 下载 figshare