超分子配位纳米平台通过增强氧化应激来克服胆囊癌对铁死亡（ferroptosis）的抵抗机制

《Journal of Nanobiotechnology》：Supramolecular coordination nanoplatform amplifies oxidative stress to overcome ferroptosis resistance in gallbladder cancer

　　

摘要

胆囊癌（GBC）是一种高度恶性的肿瘤，其强大的抗氧化防御系统常常导致显著的治疗抵抗性。针对氧化还原平衡的破坏可能是一种克服这种抵抗性的策略。在这项研究中，我们开发了ICFe@D，这是一种超分子纳米药物，由异甘草素（ISL）、Fe3?和氯醌e6（Ce6）在DSPE-PEG基质中共同组装而成，能够同时引发铁死亡（ferroptosis）和细胞凋亡。作为一种响应肿瘤微环境（TME）的平台，ICFe@D通过“供应与消耗”机制系统性地破坏GBC细胞的抗氧化防御系统。具体来说，Fe3?衍生的Fe2?和激光激活的Ce6通过芬顿反应（Fenton reaction）和光动力反应高效地产生活性氧（ROS），而ISL通过下调GPX4基因并激活p62/Keap1/Nrf2/HMOX1信号通路严重削弱了细胞内的抗氧化能力。我们在患者来源的类器官（PDOs）和患者来源的类器官异种移植（PDOX）模型中评估了该平台的治疗效果。ICFe@D在多种异质性的患者特异性模型中表现出强大的、持续的肿瘤消退作用，并且全身毒性极低。这项研究提出了一种高度可转化且精确的纳米治疗策略，能够有效增强GBC对铁死亡的敏感性，为胆道癌的治疗提供了宝贵的临床前研究框架。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

胆囊癌（GBC）是一种高度恶性的肿瘤，其强大的抗氧化防御系统常常导致显著的治疗抵抗性。针对氧化还原平衡的破坏可能是一种克服这种抵抗性的策略。在这项研究中，我们开发了ICFe@D，这是一种超分子纳米药物，由异甘草素（ISL）、Fe3?和氯醌e6（Ce6）在DSPE-PEG基质中共同组装而成，能够同时引发铁死亡（ferroptosis）和细胞凋亡。作为一种响应肿瘤微环境（TME）的平台，ICFe@D通过“供应与消耗”机制系统性地破坏GBC细胞的抗氧化防御系统。具体来说，Fe3?衍生的Fe2?和激光激活的Ce6通过芬顿反应（Fenton reaction）和光动力反应高效地产生活性氧（ROS），而ISL通过下调GPX4基因并激活p62/Keap1/Nrf2/HMOX1信号通路严重削弱了细胞内的抗氧化能力。我们在患者来源的类器官（PDOs）和患者来源的类器官异种移植（PDOX）模型中评估了该平台的治疗效果。ICFe@D在多种异质性的患者特异性模型中表现出强大的、持续的肿瘤消退作用，并且全身毒性极低。这项研究提出了一种高度可转化且精确的纳米治疗策略，能够有效增强GBC对铁死亡的敏感性，为胆道癌的治疗提供了宝贵的临床前研究框架。

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