一种基于生物学的框架，用于通过化学感觉遗传学方法在饮食孟德尔随机化研究中选择实验工具

《BMC Medicine》：A biologically informed framework for instrument selection in dietary Mendelian randomization using chemosensory genetics

　　

摘要

背景

孟德尔随机化（MR）越来越多地被用于加强营养流行病学中的因果推断。然而，饮食相关的MR研究通常依赖于从全基因组关联研究中选取的、仅基于统计显著性来评估的自我报告摄入量数据作为工具变量，这增加了多重作用（pleiotropy）和逆向因果关系的风险，并可能违反MR的关键假设。我们的目标是开发并评估一个基于生物学信息的框架，用于选择有效的遗传工具变量来研究饮食暴露因素，这些工具变量涉及编码味觉和嗅觉受体的基因，这些基因会影响化学感觉感知并塑造食物偏好和饮食行为。

方法

我们优先考虑了30个味觉基因和295个嗅觉基因中的1,214个非同义变异（次要等位基因频率≥1%）。在37至73岁的英国生物银行（UK Biobank）参与者中，测试了这些变异与140种食物喜好特征之间的关联。通过多阶段筛选流程对候选变异进行了评估，包括在独立的年轻队列（阿冯父母与儿童纵向研究，Avon Longitudinal Study of Parents and Children，年龄25岁）中进行重复验证、检查食物喜好与摄入量之间的一致性、排除与社会经济地位相关的关联、评估食物特异性以考虑连锁不平衡和共同消费现象，以及进行方向性测试以减少逆向因果关系。最终保留的变异被用作心脏代谢结果的MR分析中的工具变量。

结果

我们在101个嗅觉基因和16个味觉基因中发现了268个与96种食物喜好特征相关的变异。筛选后得到了24个与20种食物相关的候选工具变量。用于表示对洋葱喜好的工具变量满足了所有预定义的高置信度分类标准。作为一个示例性的MR应用，通过遗传学方法推断出的洋葱喜好与较低的收缩压和舒张压以及降低2型糖尿病的风险相关，但没有证据表明其对体重指数、血糖特征或血清脂质水平有影响。

结论

基于化学感觉遗传学的工具变量选择为饮食相关的MR提供了一种可扩展的策略，可以提高工具变量的可信度并减少多重作用和逆向因果关系的风险。然而，这种方法优先考虑了生物特异性，但导致可用的工具变量数量减少。这一框架支持对饮食-疾病关系进行更稳健的因果评估，并加强了营养流行病学和公共卫生研究中的推断能力。