《Heart and Vessels》：Effects of prosthetic heart valve-associated subclinical intravascular hemolysis on endothelium and cardiovascular system: a retrospective cohort study
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机械人工心脏瓣膜植入是针对严重症状性瓣膜性心脏病广泛使用的外科治疗，植入后需定期随访人工瓣膜功能及相关的临床和实验室参数。慢性亚临床血管内溶血在该群体中常见，但其长期临床意义尚未完全明确。在这项单中心、回顾性、非随机队列研究中，研究人员评估了346名接受主动脉
机械人工心脏瓣膜植入是针对严重症状性瓣膜性心脏病广泛使用的外科治疗，植入后需定期随访人工瓣膜功能及相关的临床和实验室参数。慢性亚临床血管内溶血在该群体中常见，但其长期临床意义尚未完全明确。在这项单中心、回顾性、非随机队列研究中，研究人员评估了346名接受主动脉和/或二尖瓣机械瓣置换且符合预设纳入和排除标准的患者，以探讨亚临床溶血严重程度（通过随访血清乳酸脱氢酶（LDH）水平评估）与内皮功能障碍相关临床结局（包括肺动脉高压（PHT）和主要不良心血管事件（MACE））之间的关联。机械性血管内溶血严重程度根据随访LDH（fLDH）中位值264.5 U/L分层，将患者分为无/轻度溶血（第1组）和中度溶血（第2组）。队列平均年龄为57.5 ± 12.5岁，65%为男性，传统冠心病危险因素在组间分布相似。在平均9.4 ± 3.3年的随访期间，观察到18例MACE事件（5.2%），而122例患者（35.3%）发生新发PHT。第1组中有1例患者（0.6%）发生MACE，第2组中有17例患者（9.8%）发生MACE（p < 0.001）。在多变量逻辑回归分析中，fLDH水平≥265 U/L和合并糖尿病与MACE相关，但由于事件数量有限，效应量估计伴随较宽的置信区间。总体而言，机械人工心脏瓣膜患者中，反映为升高LDH的较高水平亚临床血管内溶血与MACE和PHT发生增加相关。鉴于低事件计数及由此产生的统计不确定性，这些发现应视为探索性和假设生成性的，而非因果性的，有必要进行更大规模的前瞻性研究以阐明亚临床溶血的预后意义及其在长期风险分层中的潜在作用。
**论文解读：人工心脏瓣膜相关亚临床血管内溶血对内皮和心血管系统的影响**
**一、研究背景与问题**
红细胞是血液中最丰富的哺乳动物细胞，成熟后失去细胞核及多种细胞器，主要功能是运输氧气和二氧化碳。红细胞内充满血红蛋白（Hb），其细胞膜依赖骨架蛋白维持可变形性，以通过狭窄的毛细血管（直径3微米）和脾窦内皮缝隙（1-2微米）。成熟红细胞缺乏合成新蛋白质的能力，寿命约为120天，衰老细胞被持续替换。溶血是红细胞破裂的病理过程，血管内溶血释放血红蛋白、血红素等成分，通过一氧化氮（NO）失衡、内皮功能障碍、血小板活化和免疫系统激活等机制对组织产生毒性作用。急性重度血管内溶血的危害已被充分认识，但亚临床血管内溶血（无明显贫血的轻度溶血）的长期影响尚不明确。
机械人工心脏瓣膜是治疗严重症状性瓣膜性心脏病的重要手段，但可导致创伤性血管内溶血。早期瓣膜的溶血性贫血发生率约15%，现代机械瓣膜的贫血并发症显著减少，但亚临床溶血仍普遍存在，报告发生率18%-51%。此类患者需长期随访瓣膜功能及相关参数，但慢性亚临床溶血对心血管系统的临床影响仍不完全清楚。因此，本研究旨在探讨机械瓣患者中慢性亚临床血管内溶血对内皮和心血管系统功能的影响，并评估其对心血管事件发生率的作用。
**二、主要关键技术方法**
本研究为单中心、回顾性、非随机队列研究，数据来源于安卡拉大学心脏中心（Ankara University Heart Center）2004年1月至2021年12月期间接受瓣膜手术的1783名患者的医疗记录。最终纳入346例符合标准（无术前严重冠心病、无生物瓣、无严重溶血性贫血、瓣膜功能正常且有规律随访数据）的机械瓣置换患者。主要采用以下关键技术方法：（1）基于血清乳酸脱氢酶（LDH）水平评估溶血严重程度，以随访LDH（fLDH）中位值264.5 U/L为界，分为无/轻度溶血（第1组，fLDH<265 U/L）和中度溶血（第2组，fLDH≥265 U/L）；（2）通过经胸超声心动图（TTE）评估肺动脉收缩压（sPAP），并使用Chemla公式（mPAP=0.61×sPAP+2 mmHg）计算平均肺动脉压（mPAP），定义新发肺动脉高压（PHT）为mPAP≥25 mmHg；（3）统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验、多变量逻辑回归分析等，计算统计功效为88.73%。
**三、研究结果**
**结果1：患者基线特征与实验室参数**
队列平均年龄57.5±12.5岁，65%为男性。高血压、糖尿病、吸烟等传统冠心病危险因素在两组间无显著差异。第2组患者术前心电图房颤（AF）患病率更高（p<0.001）。实验室参数除红细胞分布宽度（RDW）在第2组更高（p=0.016）外，其余无显著差异。术前LDH水平在两组间相似且均在正常范围。
**结果2：药物使用与瓣膜手术特征**
随访期间，第2组服用阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）及地高辛的比例显著高于第1组。最常见的瓣膜病变是重度二尖瓣狭窄（37%），病因以风湿性瓣膜病为主（58.1%），且风湿性病因在第2组更常见（p<0.001）。手术方式中，孤立二尖瓣置换术（MVR）占55.5%，孤立主动脉瓣置换术（AVR）占23.1%。孤立AVR患者的溶血严重程度显著低于孤立MVR或AVR联合MVR患者（p<0.001）。
**结果3：超声心动图参数与肺动脉高压**
尽管基线sPAP值在第1组和第2组间相似，但随访TTE显示第2组sPAP显著高于第1组（p<0.001）。在孤立AVR和孤立MVR亚组中，第2组的随访sPAP也显著更高。在所有手术亚组（AVR、MVR、AVR+MVR）中，随访sPAP较基线显著升高（p<0.001），提示PHT随时间进展；双瓣置换组sPAP升高幅度最大。新发PHT（mPAP≥25 mmHg）在第2组发生率为47.4%（82例），第1组为23.1%（40例），差异显著（p<0.001）。相关性分析显示，fLDH水平与sPAP基线值、随访值及变化量（ΔsPAP）均呈正相关；在左室射血分数保留（LVEF≥50%）的患者中，该相关性仍然显著。
**结果4：溶血严重程度的独立预测因素**
多变量逻辑回归分析确定以下因素为溶血严重程度的独立预测因子：男性（OR=8.48，95%CI:3.79–18.97，p<0.001）、使用Sorin机械瓣（OR=5.45，95%CI:2.54–11.70，p<0.001）、术前房颤心律（OR=2.74，95%CI:1.47–5.10，p=0.002）。
**结果5：主要不良心血管事件（MACE）与临床结局**
平均随访9.4±3.3年，共发生18例MACE（5.2%）。第2组MACE发生率为9.8%（17例），第1组仅为0.6%（1例）（p<0.001）。MACE各组分中：第2组出现4例卒中（2.3%）、4例严重心律失常（2.3%）、8例择期冠脉血运重建（4.6%），第1组均无发生；两组各有1例心血管死亡（0.6%）。新发PHT在第2组也显著更频繁。但两组总死亡率无显著差异（p>0.99）。Kaplan-Meier分析显示第2组MACE无事件生存率显著更低（log-rank p<0.001）。
**结果6：MACE预测因素的多变量分析**
受试者工作特征（ROC）曲线分析确定预测MACE的最佳fLDH截断值为≥300 U/L（AUC:0.775，95%CI:0.716–0.834，p<0.001）。多变量逻辑回归分析显示，fLDH≥265 U/L显著增加MACE风险（OR=37.18，95%CI:3.24–426.35，p=0.004），合并糖尿病也显著增加MACE风险（OR=27.14，95%CI:1.22–601.72，p=0.037）。但由于事件数少，置信区间较宽。
**四、讨论与结论**
**讨论总结**：本研究表明，机械瓣患者中，以升高LDH为代表的较高水平亚临床血管内溶血与肺动脉压力升高及MACE发生增加相关。亚临床微血管病性溶血（MIH）在机械瓣患者中发生率26%-95%，与瓣膜型号、位置、大小及跨瓣压差等因素有关。二尖瓣位机械瓣与更严重溶血相关；房颤和男性性别也是预测因素。血管内溶血释放游离血红蛋白和血红素，通过灭活NO、减少NO合成底物、诱导氧化应激和内皮损伤等机制，可能促进PHT和动脉粥样硬化。在PNH等慢性溶血疾病中，补体抑制剂（如依库珠单抗）可降低溶血严重程度并正常化肺动脉压，支持溶血与PHT的关联。本研究的随访LDH水平与PHT参数的相关性与此一致。在单独分析保留射血分数患者后，该相关性仍存在，提示左心病变虽为PHT常见原因，但并非唯一解释。尽管MACE事件数少，但溶血严重组MACE发生率显著增高，与既往相关研究（如自身免疫性溶血性贫血增加冠心病风险）一致。局限性包括：单中心回顾性设计、样本量有限、仅依赖LDH分类溶血、未行右心导管确认PHT、事件数少导致统计不确定性。因此，研究结果应视为探索性和假设生成性的。
**研究结论（翻译）**：该研究表明，人工心脏瓣膜患者的亚临床血管内溶血可能与心血管疾病和肺动脉高压的发展有关。在日常临床实践中，通过LDH水平评估溶血严重程度可作为该患者群体的预后因素，并可能有助于对这些患者进行适当的管理和治疗。为了全面理解日常临床实践中与人工心脏瓣膜相关的亚临床血管内溶血的临床意义，需要进一步开展包括大规模前瞻性随机对照临床试验在内的研究。
