氟轻松丙酮酸玻璃体内植入剂在难治性糖尿病黄斑水肿中的有效性与安全性结局：一项真实世界研究

《Ophthalmology and Therapy》：Efficacy and Safety Outcomes of Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant in Refractory Diabetic Macular Edema: A Real-World Study

　　

本研究旨在评估0.19 mg氟轻松丙酮酸（FAc）玻璃体内植入剂在难治性糖尿病黄斑水肿（DME）患者中的长期有效性与安全性。方法：这项回顾性、单中心研究纳入了2016年1月至2024年11月期间接受0.19 mg FAc植入剂（Iluvien^?，Alimera Sciences）治疗的难治性DME患者。主要结局指标为从基线至末次随访时最佳矫正视力（BCVA）和中央视网膜厚度（CRT）的变化。结果：共分析了39例患者的49只眼（平均年龄70.4±9.8岁）。所有眼既往均接受过抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物和/或短效玻璃体内糖皮质激素治疗，其中47只眼（95.9%）曾接受激光光凝治疗。平均随访时间为23.9±11.4个月。平均CRT从基线502.1±154.0 μm降至末次随访时325.6±102.9 μm（平均变化–176.5±114.8 μm；p<0.0001）。分别有87.8%和49.0%的眼达到CRT降低≥20%和≥30%，55.1%的眼实现CRT≤300 μm。平均BCVA从基线47.3±18.2个字母提高至末次随访时54.9±14.7个字母（平均增益7.6±11.2个字母；p<0.0001）。38.8%的眼出现一过性眼压（IOP）升高，其中1例需手术干预。26.5%的眼需额外抗DME治疗。结论：这些发现表明，FAc植入剂在慢性难治性DME中可实现持续的解剖学和视觉获益，且安全性可控。

**研究背景**
糖尿病（DM）是全球日益严峻的公共卫生挑战，当前影响超过5.37亿人，其慢性病程和长期并发症给医疗系统带来沉重负担。糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病黄斑水肿（DME）是工作年龄糖尿病患者视力损伤和失明的主要原因，全球分别约有1.031亿和1880万人受累，且患病率在未来数十年预计继续上升。DME是一种由血管功能障碍和慢性炎症共同驱动的复杂视网膜疾病。视网膜缺氧导致血管内皮生长因子（VEGF）以及包括白介素-6（IL-6）在内的促炎细胞因子持续上调，从而增加血管通透性并引发黄斑水肿。当前标准治疗方案包括玻璃体内抗VEGF药物和糖皮质激素，其中抗VEGF治疗被广泛用作一线疗法。然而，相当比例的患者对抗VEGF治疗反应不完全或逐渐减弱，需要频繁注射，这不仅增加了治疗负担，还可能影响长期依从性，尤其在慢性DME患者中更为突出。糖皮质激素作为抗VEGF治疗的替代或辅助手段，可有效控制血管渗漏和炎症，且作用时间更长、注射次数更少。地塞米松玻璃体内植入剂虽显示出良好疗效和安全性，但真实世界数据显示每4–5个月需重复注射。为克服这些局限，0.19 mg氟轻松丙酮酸（FAc）玻璃体内植入剂（Iluvien^?）被研发出来。该植入剂在欧洲获批用于对常规治疗反应不足的慢性DME，可持续释放低剂量糖皮质激素长达3年，实现持续疾病控制且安全性可预测。其独特的药代动力学特性使其区别于其他玻璃体内糖皮质激素，支持其作为难治性DME的长期治疗选择。随机对照试验和真实世界研究均一致显示了FAc植入后视力持久改善和中央视网膜厚度（CRT）降低。本研究旨在评估0.19 mg FAc植入剂在难治性DME真实世界队列中的长期有效性和眼部安全性。

**研究概述**
研究人员开展了一项回顾性单中心研究，纳入2016年1月至2024年11月期间接受0.19 mg FAc植入剂（Iluvien^?，Alimera Sciences，都柏林，爱尔兰）治疗的难治性DME患者。共分析39例患者的49只眼。所有眼既往均接受过抗VEGF药物和/或短效玻璃体内糖皮质激素治疗，其中95.9%曾行激光光凝。平均随访23.9±11.4个月。主要结局指标为从基线至末次随访时BCVA和CRT的变化。结果显示：平均CRT显著降低176.5±114.8 μm（p<0.0001），55.1%的眼达到CRT≤300 μm；平均BCVA改善7.6±11.2个字母（p<0.0001），81.6%的眼维持或提高视力。一过性眼压（IOP）升高发生率为38.8%，仅1例需手术干预。26.5%的眼需额外抗DME治疗。结论认为FAc植入剂在慢性难治性DME中提供持续的解剖学和视觉获益且安全性可控。该论文发表在《Ophthalmology and Therapy》。

**关键技术方法**
本研究采用回顾性单中心设计，样本来自Unidade Local de Saúde Gaia/Espinho医院。主要技术方法包括：使用光谱域光学相干断层扫描（Spectralis OCT，Heidelberg Engineering）测量CRT；使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）视力表测量BCVA；使用Goldmann压平眼压计测量IOP。纳入标准为年龄≥18岁、诊断为难治性DME（定义为在至少6个月随访期间，尽管接受了至少4次/6次方案规定的抗VEGF注射，仍表现为CRT>300 μm且CRT降低≤10%）。患者在接受FAc植入前完成抗VEGF初始负荷期，随后按治疗-延长方案或按需方案给药，末次玻璃体内治疗与FAc植入间隔至少4周清洗期。排除标准为黄斑水肿非DME所致或青光眼控制不佳者。统计分析采用重复测量方差分析（ANOVA）或Friedman检验，并辅以线性混合效应模型和聚类自助法进行敏感性分析。

**研究结果**
**中央视网膜厚度**
平均CRT从基线502.1±154.0 μm显著降至末次随访时325.6±102.9 μm（平均降低176.5±114.8 μm；p<0.0001，重复测量ANOVA）。末次随访时27只眼（55.1%）达到CRT≤300 μm（p<0.0001）。基线至末次随访CRT降低≥20%和≥30%的眼分别占87.8%和49.0%。代表性光学相干断层扫描（OCT）图像展示了两种典型解剖学病程：1例需额外治疗后缓解，另1例在36个月随访中无需再治疗且保持解剖学稳定。

**最佳矫正视力**
平均BCVA从基线47.3±18.2个ETDRS字母显著提高至末次随访时54.9±14.7个字母（平均增益7.6±11.2个字母；95% CI 4.5–10.8；p<0.0001，重复测量ANOVA）。末次随访时81.6%的眼BCVA维持或改善。增益≥5、≥10和≥15个字母的眼分别占49.0%、40.8%和26.5%。

**眼压**
各评估时点平均IOP与基线相比无显著差异。随访期间19只眼（38.8%）至少一次IOP测量≥22 mmHg，5只眼（10.2%）达到IOP≥25 mmHg。基线时12只眼（24.5%）使用降眼压药物。研究期间仅1只眼于第9个月需手术控制IOP。平均降眼压药物数量维持稳定（基线0.43±0.91 vs. 末次随访0.50±1.00；p=0.6272）。

**DME辅助治疗**
13只眼（26.5%）需额外治疗：11只眼（22.4%）接受抗VEGF治疗，2只眼（4.1%）接受玻璃体内短效糖皮质激素（曲安奈德）。研究期间无眼需重复FAc植入。

**安全性**
基线4只晶状体眼中3只（75.0%）需行白内障手术（1个月1例，18个月2例）。45只人工晶状体眼中1只（2.0%）术后行后囊膜切开。1只眼（2.0%）因玻璃体出血于植入后6个月行玻璃体切除术。

**讨论总结**
讨论部分指出，本研究结果与FAME随机对照试验及多项真实世界研究一致。FAc植入后解剖学反应迅速，第一个月即显现并维持稳定。炎症在DME血管功能障碍中起核心作用，糖皮质激素通过抑制磷脂酶A₂、阻断花生四烯酸级联反应、减少前列腺素、血栓素和白三烯生成，稳定溶酶体膜、抑制炎症细胞因子和VEGF表达、抑制细胞增殖、改善视网膜氧合及加强内皮紧密连接以修复血-视网膜屏障。本研究中81.6%的眼维持或改善视力，优于Medisoft审计（73%）和IRISS研究（71%）。眼压升高是已知并发症，PALADIN研究曾报道部分眼需降眼压药物或手术。本研究中平均IOP和降眼压药物数量保持稳定，但38.8%的眼出现一过性IOP≥22 mmHg，仅2.0%需手术。26.5%的眼需额外治疗，无眼需第二次FAc植入。研究局限性包括回顾性单中心设计、无先验样本量计算、缺乏全身和OCT变量等。

**研究结论**
0.19 mg FAc植入剂在慢性糖尿病黄斑水肿患者中显示出持续疗效和可接受的安全性。在36个月随访期间，观察到解剖学和功能结局均获得有意义且持久的改善，治疗效应在植入后一个月即显现并维持至随访结束。尽管出现眼压升高事件，但多数通过局部用药有效控制，仅少数眼需手术干预。总体而言，这些发现支持FAc植入剂作为慢性或复发性DME的长期治疗选择，并为其持续有效性和安全性增添了真实世界证据。