《La radiologia medica》：Impact of radiotherapy timing on survival and radiotoxicity outcomes in localized prostate cancer: a retrospective cohort study
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目的：近30%的前列腺癌患者接受外照射放疗（EBRT）作为一线治疗；然而，27–53%的局部病例出现复发或进展。昼夜节律调节24小时生物周期，包括细胞生长、DNA修复、代谢和免疫功能。临床证据表明，放疗疗效和毒性可能因每日时间而异。方法：这项回顾性队列研究评估
目的：近30%的前列腺癌患者接受外照射放疗（EBRT）作为一线治疗；然而，27–53%的局部病例出现复发或进展。昼夜节律调节24小时生物周期，包括细胞生长、DNA修复、代谢和免疫功能。临床证据表明，放疗疗效和毒性可能因每日时间而异。方法：这项回顾性队列研究评估了EBRT每日时间是否影响局限性前列腺癌的治疗效果和毒性。研究对象为2012年至2021年在葡萄牙波尔图肿瘤研究所接受治疗的224名患者。研究人员根据使用治疗时间（12:45PM之前或之后）的无转移生存期受试者工作特征（ROC）曲线将患者分为两组，并在二次分析中分为上午（08:30–11:30AM）与下午（03:00–08:00PM）。采用Kaplan-Meier曲线、Cox比例风险模型和二元逻辑回归评估生存结果和毒性。使用倾向评分匹配调整混杂变量。结果：上午治疗与治疗后转移风险降低76%（P=0.031）和10年无转移生存期改善（log-rank P=0.014）显著相关。此外，上午治疗的患者发生晚期≥2级胃肠道毒性（降低86%，P=0.013）和泌尿生殖毒性（降低67%，P=0.003）的风险显著较低。结论：尽管采用回顾性、单中心设计，但研究结果表明EBRT时机显著影响前列腺癌结果。
**论文解读：放射治疗时机对局限性前列腺癌生存与放射毒性结果的影响**
**研究背景**
前列腺癌（PCa）是全球男性第二大常见恶性肿瘤，预计到2050年发病率将增加96.2%。近30%的新诊断PCa患者接受外照射放疗（EBRT）作为一线治疗，但27–53%的局部病例仍出现生化复发。EBRT的疗效常伴随潜在致残性副作用，影响患者功能状态与生活质量。昼夜节律（CR）是约24小时的生物周期，调控细胞生长、DNA修复、代谢及免疫功能。临床证据提示，放疗响应与毒性可能随每日时间变化。既往台湾研究显示，傍晚EBRT与胃肠道（GI）并发症增加及生化无复发生存（BFS）恶化相关；日本研究则发现上午质子束治疗改善生活质量和下尿路症状。然而，这些发现尚未在非亚洲人群中充分验证。
**研究目的与意义**
本研究在葡萄牙队列中全面评估EBRT治疗时机对局限性PCa患者肿瘤学结果和放射毒性的影响，旨在验证先前台湾人群中的发现，并探讨时序效应在不同种族中的一致性。研究发表于《La radiologia medica》。
**主要关键技术与方法**
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2012–2021年在葡萄牙波尔图肿瘤研究所（IPO Porto）接受EBRT的224例局限性前列腺腺癌患者。主要技术方法包括：基于无转移生存期（MFS）的受试者工作特征（ROC）曲线确定最佳治疗时间截点（12:45PM），将患者分为上午组（<12:45PM）与下午组（>12:45PM），并进行二次分析（上午08:30–11:30AM vs. 下午03:00–08:00PM）。采用Kaplan-Meier（KM）曲线与log-rank检验比较生存差异，Cox比例风险模型计算风险比（HR），二元逻辑回归评估毒性关联。使用倾向评分匹配（PSM）以近邻法平衡混杂变量（年龄、雄激素剥夺治疗（ADT）方案、分次方案、治疗体积、ECOG体能状态、NCCN风险分组）。所有分析基于IBM SPSS与RStudio，显著性水平α=0.05。
**研究结果**
**1. 患者特征**
中位年龄69岁（范围51–84岁），72.3%为有利中风险组，14.3%接受ADT，75%采用容积调强弧形放疗（VMAT），83%接受中度大分割放疗。治疗时间与年龄、ECOG状态、风险组、ADT使用无显著相关（P>0.05）。基于MFS的ROC曲线确定12:45PM为最佳截点，每组各112例。倾向评分匹配后，第一匹配法保留每组101例，第二匹配法保留86例（上午）与86例（下午），所有临床特征达到平衡。
**2. 上午EBRT改善无转移生存期**
全队列中位随访66.3个月。KM分析显示，在未匹配队列中，治疗前于12:45PM的患者10年MFS显著优于后治疗者（90.3% vs. 68.2%，log-rank P=0.014）。Cox多因素分析（调整年龄、风险组、ECOG）证实，下午治疗与MFS恶化独立相关（HR=0.244，95%CI 0.068–0.878，P=0.031），即上午治疗降低76%转移风险。第一匹配法（log-rank P=0.016，HR=0.189，P=0.032）与第二匹配法（log-rank P=0.026，HR=0.207，P=0.044）均验证了该关联。其他肿瘤学终点（BFS、LRFS、PFS、OS）组间无显著差异。
**3. 上午治疗降低晚期GI与GU毒性**
在未匹配组中，上午治疗患者晚期≥2级GI毒性发生率显著低于下午组（1.8% vs. 10.7%，P=0.013），晚期≥2级GU毒性亦然（12.5% vs. 29.5%，P=0.003）。Cramer’s V值显示中等效应（GI: 0.184; GU: 0.208）。多变量逻辑回归（调整年龄、ECOG、ADT、分次方案、治疗体积、技术）表明，上午治疗与晚期GI毒性风险降低86%相关（OR=0.141，P=0.013），与晚期GU毒性风险降低67%相关（OR=0.333，P=0.003）。第一匹配法与第二匹配法结果一致。急性毒性及放射性皮炎无显著组间差异。
**讨论与结论**
研究证实，上午EBRT可显著改善局限性PCa患者的MFS并降低晚期GI/GU毒性。这些效应独立于混杂变量，并通过倾向评分匹配得到增强。生物机制层面，昼夜节律调控细胞周期检查点蛋白（如Per1、Per2、Bmal1）和DNA修复基因活性，上午治疗时因细胞周期处于更敏感相（G2/M）及DNA修复活动较低，肿瘤细胞更易被杀伤，而正常组织（如直肠黏膜）则因DNA合成峰在早晨、S期（辐射抵抗期）比例更低而受保护。与Hsu等（2016）研究一致，但本研究以MFS而非BFS为主要鉴别终点，差异可能源于截点定义、纳入标准及风险分层方法（采用NCCN综合分组）。与Negoro等（2020）相比，本研究补充了肿瘤学结果分析并与质子束结果具有可比性。相反，两项盆腔恶性肿瘤随机对照试验报告上午EBRT增加腹泻，可能因患者人群（年轻女性宫颈癌）与年龄相关的昼夜节律变化（老年人褪黑素分泌提前，内源性辐射保护机制更匹配上午治疗）所致。局限性包括回顾性设计、样本量较小（224例）及未测量个体昼夜节律类型、职业日程等混杂因素。COVID-19期间优先采用大分割和局限照射野可能影响结果。
**研究结论**
局限性PCa患者可能从上午EBRT中获益。尽管需前瞻性随机研究验证，当前证据表明治疗时机是优化个体化EBRT的潜在重要因素。
