吡罗昔康（I型）在十三种有机单溶剂中的溶解度相关性、分子相互作用及溶解热力学

《The Journal of Chemical Thermodynamics》：Solubility correlation, molecular interactions and dissolution thermodynamics of piroxicam (Form I) in thirteen organic mono-solvents

　　

张一帆|刘茂源|孙贤|邢文国|于帅|薛福民

山东科技大学药学院（山东分析测试中心），山东省科学院，济南250014，中国

摘要

采用重量法测定了吡罗昔康（I型）在十三种有机单溶剂（即乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环己酮、N,N-二甲酰胺、N,N-二甲乙酰胺、1,4-二氧环己烷、甲苯和乙腈）中的溶解度数据。测量温度范围控制在278.15 K至323.15 K之间。溶解度与温度呈正相关。使用改进的Apelblat模型、Yaws模型和Wilson模型对溶解度数据进行了关联分析。所有选定的模型均具有优异的拟合度，其R2值和RMSD值均小于1.04×10?2和1.94×10??。通过Hirshfeld表面（HS）分析和分子表面静电势（MEPS）研究了分子间相互作用，而溶剂效应则通过KAT-LSER模型进行了探讨。此外，还基于Wilson模型计算了吡罗昔康混合过程的热力学性质。

引言

吡罗昔康（化学结构见图1）的分子式为C??H??N?O?S，化学名称为2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1,1-二氧化物（CAS号36322–90-4），是一种长效非甾体抗炎、镇痛和退热药物，具有镇痛、抗炎和退热作用[1]。它是一种白色至微黄绿色的结晶粉末。在固态下，它表现出相当大的结构多样性，目前已记录了九种特征明确的结晶多形体（I型、II-α1型、II-α2型、III型、IV型、VI型、VII型、VIII型和IX型）。其中，I型的熔点高于其他多形体，更适合工业生产[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。目前，大多数关于吡罗昔康的溶解度研究集中在II型或多形体I型和II型的混合物上，而I型在各种溶剂中的系统溶解度数据仍较为缺乏。

不同晶体形式的药物通常具有不同的溶解性质。这进一步影响了药物的再结晶过程、制备过程，甚至药物的效果。因此，对于特定药物而言，了解其特定的晶体形式，特别是适合药用形式的固态形态和稳定性至关重要。选择合适的溶剂系统对药物的结晶过程至关重要，这会影响药物晶体的纯度和产率[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。对于吡罗昔康来说，II型晶体通常呈棒状，而I型流动性更好，与制剂过程的兼容性更强，呈块状。因此，研究I型在更多溶剂中的溶解度数据具有很大的价值。在本文中，除非另有说明，否则提到的所有吡罗昔康均指I型。

本研究采用重量法测定了吡罗昔康（I型）在十三种有机单溶剂（即乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环己酮、N,N-二甲酰胺、N,N-二甲乙酰胺、1,4-二氧环己烷、甲苯和乙腈）中的溶解度，测量温度范围为278.15–323.15 K。溶解度数据基于三种热力学模型进行了分析，包括改进的Apelblat模型、Yaws模型和Wilson模型。分子间相互作用通过Hirshfeld表面（HS）和分子静电势能表面（MEPS）进行了分析。溶剂化效应通过KAT-LSER模型进行了研究。此外，还基于Wilson模型评估了吡罗昔康溶解度的热力学性质。

章节摘录

材料

本研究中使用的吡罗昔康来自上海Macklin生化有限公司。所有使用的溶剂均为分析级。所有化合物在使用前均未进行进一步纯化。所有试剂的水分含量均低于0.3 wt%，对实验结果影响可以忽略不计。因此，在使用前未进行脱水处理以避免引入额外的杂质。有关吡罗昔康的详细信息

XRPD

图2显示了吡罗昔康原料及其在各种单溶剂中的残留固体的XRPD图谱。从图中可以看出，平均峰位分别为2θ = 8.6°、11.6°、14.5°、17.7°、21.7°和27.4°，与文献[35]中的结果一致。实验过程中晶体形式未发生显著变化，表明吡罗昔康（I型）的晶体结构在测量过程中保持稳定。

热分析

图3显示了

结论

采用重量法测定了吡罗昔康（I型）在十三种不同有机单溶剂（即乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环己酮、N,N-二甲酰胺、N,N-二甲乙酰胺、1,4-二氧环己烷和甲苯）中的溶解度。测量温度范围控制在278.15 K至323.15 K之间。溶解度与温度呈正相关。在298.15 K时，溶解度

CRediT作者贡献声明

张一帆：撰写——初稿、可视化、验证、方法学、研究、数据管理、概念化。刘茂源：撰写——初稿、可视化、验证、方法学、研究、数据管理。孙贤：软件、方法学。邢文国：软件。于帅：撰写——审稿与编辑、监督、软件、资源、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、概念化。薛福民：资源，

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了山东省自然科学基金（项目编号：ZR2023MB036）、山东省关键技术研究开发计划（项目编号：2025CXGC010619）和国家自然科学基金（项目编号：82204288）的支持。