布基纳法索农村孕妇中亚显微镜疟疾感染与IPTp-SP覆盖不足：一项观察性研究

《Journal of Infection and Public Health》：Submicroscopic malaria infections and inadequate IPTp-SP coverage among pregnant women in rural Burkina Faso: an observational study

　　

背景：妊娠期疟疾（malaria in pregnancy）是撒哈拉以南非洲地区孕产妇和新生儿发病的主要原因。以磺胺多辛-乙胺嘧啶（IPTp-SP）进行间歇性预防治疗可减少与疟疾相关的不良结局，但常规诊断方法会漏诊低密度感染，且在许多流行地区覆盖仍不理想。
方法：研究人员在布基纳法索中部Koubri的一家卫生中心开展了一项观察性研究（2023年6月至2024年6月），结合了首次产前检查（ANC）时的横断面评估与常规ANC和分娩记录的回顾性提取。入组时，孕妇通过实时PCR（real-time PCR）检测；有条件时进行显微镜检查和快速诊断试验（RDT）。从机构登记簿中提取IPTp-SP剂量、随访检测和出生结局。使用具有稳健方差的修正泊松回归（modified Poisson regression）确定PCR确认感染、低出生体重（LBW, <2500 g）相关因素，以及累计IPTp-SP剂量与PCR阳性的关联。
结果：首次ANC时，PCR检测到30.1%（155/515）的孕妇存在疟原虫感染。在接受全部三种方法检测的183名妇女中，PCR患病率为23.5%，而显微镜检查为8.2%，RDT为8.7%，约三分之二的感染被常规诊断方法漏诊。初产妇（primigravidae）的感染风险是多产妇（multigravidae）的两倍（aPR 2.14, 95% CI 1.21–3.79）。每增加一次IPTp-SP剂量与较低的感染患病率相关（aPR 0.89, 95% CI 0.80–0.99）。大多数妇女（78.6%）接受了≥3次剂量，但仅18.9%达到≥5次剂量。在225次分娩中，LBW患病率为14.7%（33/225）。首次ANC时PCR确认的感染与LBW风险增加相关（aPR 1.52, 95% CI 1.01–2.28）。
结论：常规ANC诊断方法严重低估了孕妇的疟疾患病率。较高的IPTp-SP剂量与妊娠期感染减少相关，但很少有妇女达到五次或更多剂量。初产妇和居住地距离卫生设施较远的妇女的覆盖率和感染风险均较差。更早、更频繁的ANC就诊对于最大化IPTp-SP的保护潜力至关重要。

**研究背景与目的**
妊娠期疟疾（malaria in pregnancy, MiP）是撒哈拉以南非洲孕产妇和新生儿发病及死亡的重要病因，尤其与孕妇贫血、死产和低出生体重（low birth weight, LBW）密切相关。世界卫生组织（WHO）推荐采用磺胺多辛-乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine, SP）进行间歇性预防治疗（intermittent preventive treatment in pregnancy, IPTp-SP）作为核心干预措施。然而，常规诊断方法（如显微镜检查和快速诊断试验RDT）灵敏度有限，易漏诊低密度感染，导致真实感染负担被严重低估。同时，IPTp-SP覆盖在各人群间并不均衡，尤其是在资源有限地区，许多妇女仍面临晚期启动产前检查（antenatal care, ANC）、就诊次数不足或因距离和受教育程度限制而无法获取充分剂量的问题。布基纳法索面临类似挑战：尽管国家报告显示至少三次剂量覆盖率有所提升，但常规指标未能揭示剂量在不同社会人口学群体中的分布，也缺乏分子方法系统评估低密度感染及其与分娩结局的关联。因此，研究人员在布基纳法索中部Koubri地区开展了一项观察性研究，旨在：（1）比较首次ANC时实时PCR与常规诊断方法检测的疟疾感染率；（2）分析产前就诊模式及IPTp-SP累计剂量与感染检测的关联；（3）评估IPTp-SP覆盖模式及错失机会的结构和社会决定因素；（4）检测首次ANC感染与LBW的关联，并探索累计剂量是否与LBW相关。该论文发表于《Journal of Infection and Public Health》。

**主要关键技术方法**
本研究在布基纳法索中部Koubri医疗健康中心（Centre Médical, CM）进行，时间跨度从2023年6月至2024年6月，包含前瞻性横断面和回顾性队列两部分。横断面部分在首次ANC时招募孕妇，采集毛细血管血，分别用实时PCR（real-time PCR，靶向线粒体细胞色素b基因）、显微镜检查和HRP2-based RDT检测疟原虫感染，同时通过问卷收集社会人口学和产科信息。回顾性部分则从机构登记簿中提取后续IPTp-SP实际接受剂量、随访检测结果及分娩结局（包括出生体重）。样本队列为Koubri地区接受常规ANC服务的孕妇群体。统计分析采用修正泊松回归（modified Poisson regression）与稳健方差估计，分别建模感染风险因素、累计剂量与感染关联以及LBW预测因素，辅以logistic回归分析高覆盖（≥5次）的决定因素。

**研究结果**
**基线特征**：共纳入515名孕妇，其中28.7%为初产妇（primigravidae），71.3%为多产妇（multigravidae）。初产妇年龄显著更小（平均20.5岁 vs 28.2岁，p<0.001），但启动ANC的孕龄相似（平均5.1个月）。多数妇女（85.0%）居住距卫生设施≤5 km。多产妇已婚比例和教育水平显著高于初产妇，但初产妇的蚊帐（ITN）使用率较低（72.6% vs 82.9%，p=0.02）。94.0%的妇女在入组时接受了首次监督下SP剂量。

**首次ANC诊断性能**：在515名妇女中，PCR检测到30.1%（155/515）的疟原虫感染。在183名同时接受三种方法检测的妇女中，PCR阳性率为23.5%，显著高于显微镜检查（8.2%）和RDT（8.7%）；以PCR为参考标准，显微镜和RDT的灵敏度分别仅为34.9%和37.2%，特异度均为100%。约三分之二的PCR阳性感染被常规诊断漏诊，其中83.3%的初产妇和52.0%的多产妇感染为亚显微镜（submicroscopic）感染（PCR阳性而显微镜阴性，p=0.052）。PCR阳性样本中，67.4%为恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）单一感染，4.7%为混合感染。

**首次ANC感染风险因素**：多变量调整后，初产妇感染风险是多产妇的两倍（aPR 2.14, 95% CI 1.21–3.79, p=0.008）；居住距卫生设施>5 km者风险增加33%（aPR 1.33, 95% CI 1.01–1.77, p=0.048）；职业为农民（aPR 3.15, 95% CI 1.63–6.06, p<0.001）或小商贩（aPR 2.39, 95% CI 1.37–4.17, p=0.002）的妇女感染风险显著高于家庭主妇；母龄每增加5岁与约10%的感染降低相关（aPR 0.88, 95% CI 0.77–1.00, p=0.046）。教育水平、婚姻状态、蚊帐使用等未见显著关联。

**IPTp-SP剂量与妊娠期感染的关系**：累计剂量与感染呈剂量反应关系。每增加一次IPTp-SP剂量，妊娠期任一时刻PCR阳性感染率降低约11%（调整后aPR 0.89 per dose, 95% CI 0.80–0.99, p=0.029）。与接受0–1次剂量的妇女相比，接受3次剂量者感染风险降低34%（PR 0.66, 95% CI 0.49–0.89），接受超过3次者降低39%（PR 0.61, 95% CI 0.44–0.85）。调整年龄、产次、教育、距离和蚊帐使用后，剂量效应依然稳健。

**IPTp-SP覆盖与错失机会**：在243名可重建剂量数据的妇女中，平均接受3.4次剂量（中位数3.0次），78.6%达到≥3次，但仅18.9%达到≥5次。多因素分析显示，多产妇达到≥5次剂量的几率是初产妇的4.32倍（aOR 4.32, 95% CI 1.48–12.63, p=0.007）；受过任何教育者覆盖率亦更高（aOR 2.29, 95% CI 1.08–4.85, p=0.030）。错失机会率仅为8.1%，且不受距离或教育水平影响，表明主要障碍是ANC就诊频率不足而非机构内漏发剂量。

**低出生体重（LBW）相关因素**：在225次记录分娩中，LBW（<2500 g）患病率为14.7%。多变量调整后，首次ANC时PCR确认的感染与LBW风险增加52%相关（aPR 1.52, 95% CI 1.01–2.28, p=0.046）；居住距卫生设施>5 km者LBW风险增加41%（aPR 1.41, 95% CI 1.01–1.96, p=0.045）；而受教育（aPR 0.72, 95% CI 0.53–0.98, p=0.042）和较高入组孕龄（aPR 0.90 per month, 95% CI 0.82–0.99, p=0.037）呈保护关联。累计IPTp-SP剂量与LBW无显著关联。

**讨论与结论**
讨论部分强调，本研究证实常规ANC诊断严重低估了孕妇疟疾感染负担，约三分之二的PCR确认感染为低密度并被漏诊，但这些感染并非良性——它们与LBW风险升高50%相关，支持了低密度无症状感染仍可损害胎儿生长的生物学假说。较高累计IPTp-SP剂量与妊娠期感染降低呈剂量反应关系，表明即使在实地条件下重复给药仍具有保护作用。然而，覆盖不足是核心问题：尽管大多数妇女达到WHO最低推荐的三次剂量，但仅不到五分之一达到五次或更多，主要限制因素是ANC就诊频率不足而非机构内错失机会。社会地理不平等显著：初产妇、未受教育和远离卫生设施的妇女面临更低的覆盖率和更高的感染及不良结局风险。研究结论翻译：在布基纳法索及类似高传播地区，IPTp-SP的影响现在既取决于药物效力，也取决于给药实施。研究人员的研究结果支持SP仍能减少感染，并且当重复给药时与更好的出生结局相关。尽管大多数妇女达到了WHO推荐的最低三次剂量，但不到五分之一接受了五次或更多剂量，并且在初产妇、未受教育的妇女和远离卫生设施的妇女中仍存在显著不平等。加强早期和规律的ANC就诊、为偏远和弱势妇女调整服务，以及在哨点进行有针对性的高灵敏度监测，对于让这一有效策略充分发挥其对孕产妇和新生儿健康的全部潜力至关重要。