TGFβ活性可稳定ACC1蛋白的表达，从而促进代谢性肝病中的从头脂质生成（即肝脏中新脂质的合成）

《Molecular Metabolism》：TGFβ activity stabilizes ACC1 to increase de novo lipogenesis in metabolic liver disease

　　

Brent Mayfield | Yoko Yagashita | Jinku Kang | Changyu Zhu | Stefania Mira | Timothy J. Kendall | Qiuyan Sun | Maria E. Meincke | Domenick Raphael | Meng Li | Shuxuan Chen | Harrison Cullen | Stryder M. Meadows | Luke E. Berchowitz | Michele Carrer | Jonathan A. Fallowfield | Robert F. Schwabe | Luca Valenti | Utpal B. Pajvani

哥伦比亚大学医学系、糖尿病研究中心及消化与肝脏疾病研究中心，美国纽约州纽约市 10032

摘要

代谢性肝病是由于肝细胞与非实质细胞（NPCs）之间的信号传导失调引起的。通过在饮食诱导和遗传小鼠模型中进行平行RNA测序，并结合人类转录组数据，我们发现潜在的TGFβ结合蛋白-3（LTBP3）——一种TGFβ分泌的调节因子——是代谢性肝病发病机制的新致病因素。GalNAc修饰的Ltbp3反义寡核苷酸（ASO）在饮食诱导的代谢性肝病小鼠模型中减少了肝脏甘油三酯的积累，这一现象在缺乏肝细胞TGFβ活性的小鼠中也得到了验证，但令人惊讶的是，在肝细胞特异性Ltbp3敲除小鼠中并未出现相同效果。这一差异促使我们评估基于GalNAc的工具是否具有肝细胞特异性。事实上，我们发现GalNAc-Ltbp3 ASO还靶向了多种非实质细胞，降低了肝细胞内的TGFβ活性，最终通过增强蛋白酶体对关键脂生成酶乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的降解来降低脂质含量。这些数据揭示了一个先前未被认识的、用于调节代谢性肝病中脂生成的非实质细胞-肝细胞轴。