模型灵活性的提高揭示了T细胞对脉冲刺激反应中的信号通路

《npj Systems Biology and Applications》：Improvement in model flexibility reveals signaling pathway in T cell responses to pulsatile stimuli

　　

摘要

在开发定量模型时，必须面对可解释性与定量准确性之间的权衡，而这往往不利于可解释性的提升。在这里，我们采用了一种操作性的可解释性定义：即模型通过箭图来描述，其中每个箭头代表一个组分对某一过程产生的正面或负面影响，箭头数量越少，模型的可解释性就越强。随后，我们提出了一种方法，在保持相同箭图（从而保持相同可解释性）的前提下，通过放宽函数形式假设来增加数学模型的灵活性，从而提高其拟合数据的准确性。我们将这种方法应用于T细胞领域，因为目前正有大量研究致力于将T细胞作为治疗手段进行工程化改造。其中一种实验方法是让T细胞暴露在脉冲输入下，并测量其频率响应，发现存在几种非线性频率响应类型：高通、低通、带通和带阻。利用这种具有增强灵活性的建模方法，我们证明了一个简单的信号模型能够定量捕捉CD69表面表达的频率响应，而CD69表达是T细胞激活的相关指标之一，其预测精度在实验重复测量的标准误差范围内。特定的定性行为可以对应到箭图中的特定部分：带通行为可以通过“不应期去敏化机制”来解释（我们将其称为“急救措施”）；带阻行为可以通过“干扰机制”来解释（我们将其称为“室友打扰我的学习”）；当总刺激时间固定时，会出现明显的低通现象。我们在多个实验室的独立实验数据集上对该模型进行了验证。综上所述，我们的研究结果表明，在理解细胞动态方面，该模型能够同时实现定量预测和可解释性。简单的模型乍看之下可能无法解释复杂数据，但通过增加这种适度的灵活性，它们实际上可能具备这种能力。