综述：miR-107在肿瘤学中的悖论：兼具抑癌基因与致癌microRNA的双重角色

《Cancer Gene Therapy》：The paradox of miR-107 in oncology: dual roles as a tumor suppressor and oncomiR

　　

MicroRNAs（miRNAs）是通过RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex, RISC）介导靶mRNA抑制，塑造致癌与抑癌网络的核心转录后调控因子。其中，定位于PANK1基因内含子、属于miR-16家族的hsa-miR-107，已成为癌症中极具悖论性的调控分子。现有证据表明，miR-107并非单一功能的miRNA，而是表现为一种环境依赖性的“分子开关”，其作用由组织特异性靶标可及性、肿瘤分期及周围调控网络共同决定。本综述整合机制与转化数据，阐释miR-107如何发挥抑癌基因与致癌microRNA（oncomiR）的双重作用。在抑癌背景下，miR-107通过p53/PANK1/miR-107轴整合至应激反应通路，抑制缺氧诱导因子-1β（HIF-1β）、阻碍HIF-1复合物形成并减少血管内皮生长因子（VEGF）驱动的血管生成；此外，miR-107还通过靶向细胞周期激酶（如CDK6与CDK8）限制增殖与侵袭，在胶质瘤中抑制NOTCH2信号，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中间接通过抑制脑源性神经营养因子（BDNF）削弱促生存的PI3K/AKT信号。相反，在侵袭性肿瘤中，miR-107通过靶向DICER1破坏全局miRNA生物发生这一“元致癌”机制促进恶性进展，导致miR-200家族活性丧失并激活上皮-间质转化（EMT）程序；其还可通过直接抑制磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）（尤其在膀胱癌中）激活PI3K/AKT信号，并在结直肠癌中通过共沉默死亡相关蛋白激酶（DAPK）与Krüppel样因子4（KLF4）等转移抑制因子增强转移行为。更为复杂的是，miR-107可通过microRNA间的相互作用直接 destabilize 抑癌let-7家族（如在晚期乳腺癌中）。因此，本综述强调了长链非编码RNA（lncRNA）竞争性内源RNA（ceRNA）“海绵”对miR-107的高阶调控——这些海绵分子（如LINC00662、UASR1、H19、MFI2-AS1）可吸附miR-107并重编程下游致癌通路。研究人员讨论了miR-107作为生物标志物的临床转化潜力及其在逆转多药耐药中的应用前景，同时阐述了开发安全、环境感知型miRNA干预策略的关键挑战。

引言：肿瘤学中microRNA调控的不断拓展

转录后调控的重要性

MicroRNAs（miRNAs）是一类长约20–24 nt的进化保守非编码小RNA，主要通过招募RNA诱导沉默复合体（RISC）结合靶mRNA的3′非翻译区（3′UTR）介导mRNA降解或翻译抑制，从而在转录后水平调控基因表达。除经典3′UTR结合外，研究证实miRNAs还可结合5′UTR与编码区（CDS）：5′UTR结合通常阻止核糖体募集而抑制翻译，特定环境下也可能反常地激活翻译；CDS结合则快速暂停翻译延伸，常与同转录本的3′UTR位点协同实现最优靶标抑制。这种多元靶向能力拓展了miRNAs（如miR-107）的调控范围。自发现以来，miRNAs已被证实具有多效性，参与调控细胞发育、分化、增殖与凋亡等基本生物学过程，其调控异常是包括癌症在内多种人类疾病的病理基础。2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了miRNA介导的转录后基因调控机制的发现。在肿瘤学中，miRNAs可依细胞环境与靶标差异发挥癌基因（oncomiRs）或抑癌基因功能。

经典miRNA生物发生作为调控枢纽

miRNA生命周期是一个高度调控的多阶段过程，也是关键调控中心。经典途径始于细胞核内RNA聚合酶II转录生成长初级转录本（pri-miRNA），随后由含Drosha核酸酶III的微处理器复合体切割产生约70 nt的茎环前体（pre-miRNA）；pre-miRNA被转运至细胞质后，经另一种核酸酶III Dicer切割形成短双链miRNA:miRNA*双链，其中成熟miRNA链被装载入RISC并获得基因沉默活性。该通路的核心组分（尤其是Dicer）在癌症中常被调控或破坏。

非经典miRNA生物发生途径

除标准Drosha/Dicer依赖途径外，非经典途径通过规避其中一种核心核酸酶增加了复杂性。最典型的Drosha非依赖途径是mirtron途径：短内含子序列经pre-mRNA剪接加工形成pre-miRNA发夹，完全绕过核微处理器复合体，直接由Dicer加工。Dicer非依赖途径（如miR-451的生物发生）则依赖Argonaute 2（Ago2）的催化切割活性而非Dicer成熟；另有称为simtrons的特殊miRNAs仅依赖Drosha而不需要DGCR8或Dicer即可形成功能性调控RNA。这些多样的非经典过程对理解人类恶性肿瘤中的复杂转录后网络至关重要。

hsa-miR-107简介

hsa-miR-107（Gene ID: 406901）是miR-16家族的特殊成员，定位于泛酸激酶1（PANK1）基因的内含子中，这种基因组结构与宿主基因的表达机械性关联，对其参与p53抑癌通路的功能解释具有重要意义。miR-107是众多致癌通路的核心调控因子，但其角色极具悖论性：文献综述显示，miR-107在同一肿瘤中可表现出强致癌性或强抑癌性，这种矛盾并非固有属性，而是高度依赖于组织与细胞环境。本综述旨在通过整合miR-107发挥双重作用的复杂机制，阐明这一表观悖论。文中主要关注在肿瘤学环境中研究最充分的成熟链hsa-miR-107-3p。

核心悖论：miR-107作为环境依赖性主调控因子

矛盾角色的高层概览

miR-107是一种高度环境依赖的开关，其细胞输出（是促进还是抑制恶性进展）取决于特定的信号景观、组织靶转录组的存在与否及肿瘤进展阶段。最典型例证是对PI3K/AKT生存通路的调控：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，miR-107通过间接抑制BDNF介导的PI3K/AKT通路发挥抑癌作用；而在膀胱癌中，miR-107则通过直接抑制PTEN激活同一通路，明确作为癌基因。这种矛盾同样见于结直肠癌（CRC）：多项研究指出miR-107是过表达的转移驱动因子（metastamiR），通过作用于转移抑制因子促进侵袭；但其他报告表明miR-107在CRC中表达下调，恢复其表达可抑制转移。乳腺癌中也观察到类似现象：miR-107既可作为阻滞细胞周期的抑制因子，也可作为晚期疾病中促进转移的oncomiR。这些矛盾并非方法学缺陷，而是miR-107的作用作为环境涌现属性的复杂生物学现实体现。

miR-107作为抑癌基因：生长抑制机制

在多种肿瘤环境中，miR-107作为强效抑癌基因常表达下调，其重新表达可阻滞增殖、诱导细胞周期停滞并抑制血管生成，主要通过作用于核心致癌蛋白实现。

经典抑癌通路：p53/miR-107/HIF-1β轴与抗血管生成

miR-107最特异的抑癌活性是作为抗血管生成介质整合入p53通路。该功能的激活响应于细胞应激（如依托泊苷等基因毒性药物诱导的DNA损伤）：活化的p53作为转录因子，直接调控miR-107的表达——染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实p53可直接结合PANK1基因启动子的特定p53结合位点；由于miR-107定位于PANK1内含子，p53控制的宿主基因转录会共转录生成miR-107。p53诱导的miR-107随后通过结合HIF-1β mRNA的3′UTR抑制其表达，有效阻碍功能性HIF-1复合物形成。HIF-1是细胞缺氧响应的总调控因子，其复合物缺失导致细胞无法启动包括血管内皮生长因子（VEGF）在内的缺氧转录反应，从而减少内皮祖细胞分化与肿瘤血管生成（angiogenesis），最终抑制肿瘤生长。

诱导细胞周期停滞：靶向细胞周期依赖性激酶

miR-107的第二重抑制功能是通过沉默促增殖激酶阻滞细胞周期。在胃癌中，miR-107异位表达可直接靶向并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）的mRNA与蛋白；CDK6是促进G1向S期转变的关键激酶，miR-107通过抑制CDK6诱导强G1期细胞周期停滞，从而抑制胃癌细胞增殖与侵袭。该机制同样存在于胶质瘤：p53诱导的miR-107可下调CDK6。在乳腺癌细胞系（如MDA-MB-231）中，miR-107通过直接靶向CDK8的3′UTR发挥抑制作用，过表达可导致G0/G1期停滞并显著抑制细胞增殖与迁移。

通过抑制NOTCH2信号通路抑制侵袭

胶质母细胞瘤（GBM）中miR-107表达下调，恢复其表达可通过直接降解NOTCH2蛋白mRNA抑制胶质瘤细胞迁移与侵袭。Notch信号通路是胶质瘤增殖与侵袭的主要驱动因素，miR-107对该通路的破坏是其抗侵袭作用的核心机制。此外，miR-107还可沉默胶质瘤干性因子SALL4，进一步增强抑癌活性。

通过调控BDNF/PI3K/AKT信号抑制转移

非小细胞肺癌（NSCLC）中miR-107表达降低与患者不良预后及肿瘤进展显著相关。在此背景下，miR-107通过直接调控脑源性神经营养因子（BDNF）抑制NSCLC细胞生长与转移；BDNF是NSCLC中促生存PI3K/AKT通路的上游调节因子，因此miR-107通过作用于BDNF间接抑制PI3K/AKT通路——这与它在其他癌症中激活该通路的作用完全相反，BDNF过表达可逆转miR-107的抑癌效应。另有研究显示，miR-107还可通过靶向癌基因TRIAP1促进NSCLC细胞凋亡。

靶向cofilin-1介导的应激反应与TFR1驱动的增殖的抑癌作用

在耐药肝细胞癌（HCC）细胞系中，miR-107表达受抑，上调miR-107可增加活性氧（ROS）积累并增强化疗敏感性，部分通过靶向cofilin-1介导。在CRC的抑癌侧证据中，miR-107通过结合转铁蛋白受体1（TFR1）抑制细胞增殖与转移——TFR1参与细胞增殖与铁摄取，其功能受抑可阻断CRC模型中的恶性进展。这些结果表明miR-107在CRC中的功能可能取决于肿瘤亚型或分期。

miR-107作为致癌microRNA：肿瘤进展机制

与p53依赖的抑癌作用相反，miR-107在多种侵袭性肿瘤中作为oncomiR过表达，驱动转移、生长与治疗抵抗。

“元致癌”机制：miR-103/107家族靶向DICER1

miR-103/107家族在侵袭性乳腺癌、胃癌与卵巢癌中常高表达并与转移能力增强相关，其核心机制是直接靶向DICER1 mRNA。Dicer是几乎所有miRNAs成熟的关键酶，miR-107通过沉默Dicer表达破坏细胞内miRNA生物发生，导致全局成熟miRNAs下调——其中包括作为上皮-间质转化（EMT）主抑制因子的miR-200家族。miR-107对Dicer的抑制解除了miR-200家族对ZEB1/ZEB2等EMT驱动因子的抑制，触发高转移表型，该轴已在胃癌中被证实可促进侵袭与转移。

激活促生存信号：PTEN/PI3K/AKT通路

在膀胱癌中，miR-103/107作为强致癌基因直接结合PTEN的3′UTR。PTEN是PI3K/AKT信号通路的关键刹车磷酸酶，miR-107通过抑制PTEN导致PI3K/AKT信号过度激活，从而促进肿瘤发生、细胞增殖与细胞周期推进。相同机制也在乳腺癌与胃癌中被验证：胃癌中miR-107还可通过靶向另一抑癌因子FAT4激活PI3K/AKT通路。

激活肿瘤侵袭与转移：miR-103/107/DAPK/KLF4通路

在CRC的致癌侧研究中，miR-103/107作为metastamiRs在晚期疾病中过表达，通过共抑制两个关键转移抑制因子——死亡相关蛋白激酶（DAPK）与Krüppel样因子4（KLF4）促进转移。DAPK与KLF4的同时抑制赋予CRC细胞运动与侵袭能力，在原位模型中驱动转移。临床上，高miR-103/107联合低DAPK与KLF4的表达谱是淋巴结与远处转移、无转移生存期缩短及总生存期降低的独立预后指标。另有研究显示，miR-107可通过靶向前列腺凋亡反应蛋白4（Par4）刺激CRC增殖。

新型microRNA间相互作用：靶向let-7抑制家族

miR-107最显著的致癌机制之一是其与其他microRNAs的直接反式调控作用。在晚期乳腺癌中，miR-107高表达并与抑癌let-7家族呈负相关——它并非竞争共享mRNA靶标，而是作为内源性antagomir发挥作用：成熟miR-107与成熟let-7 miRNA直接物理结合，依赖miR-107/let-7双链的内部环结构诱导let-7不稳定与降解。let-7的消除导致其靶癌基因（包括HMGA2与RAS）的去抑制与上调，从而促进肿瘤发生与转移。这种从早期疾病靶向CDK8到晚期靶向let-7的时间切换假说，解释了乳腺癌中miR-107的矛盾角色。

高阶调控：lncRNA“海绵”网络（ceRNA）

miR-107的功能不仅由其自身表达决定，还受其可及性调控。竞争性内源RNA（ceRNA）假说揭示，长链非编码RNA（lncRNAs）可作为“海绵”或“诱饵”吸附miRNAs，即使miR-107转录水平正常，肿瘤细胞也可通过上调吸附它的lncRNA实现其功能下调。

已验证的lncRNA-miR-107轴

黑色素瘤中高表达的lncRNA LINC00662作为miR-107的分子海绵，通过吸附miR-107释放其靶标转录因子POU3F2，进而激活β-连环蛋白（β-catenin）信号通路促进肿瘤进展。CRC中的UASR1/CDK8轴提供了CRC悖论的一种解释：lncRNA UASR1作为miR-107的海绵，阻止其结合抑癌靶标CDK8，导致miR-107活性功能丧失、CDK8高表达并促进增殖。HCC中的H19/CDK6轴中，致癌lncRNA H19通过作为miR-107的ceRNA去抑制CDK6，驱动细胞周期进程。此外，CRC中上调的新型lncRNA Linc00960可吸附miR-107以维持高增殖；NSCLC中环状RNA circHIPK3作为稳定海绵吸附miR-107，降低其生物利用度并促进肺肿瘤发展；肺癌中lncRNA MFI2-AS1通过吸附miR-107上调NFAT5，触发增殖与血管生成。这些三元相互作用代表了理解miR-107网络调控的新前沿，也为治疗提供了新靶点。

miR-107网络的转化与临床意义

miR-107的复杂生物学具有重要转化价值，是有潜力的临床生物标志物与挑战性的治疗靶点。

miR-107作为临床生物标志物

miR-107的环境特异性表达可用于诊断、预后与患者分层。液体活检中，前列腺癌（PCa）患者循环miR-107水平显著高于健康对照，且在晚期（IV期）及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中进一步升高，提示其可作为识别与监测侵袭性CRPC的非侵入性生物标志物。组织活检中，在miR-107作为oncomiR的肿瘤（如胃癌、CRC、阴茎鳞状细胞癌）中，其高表达均与患者低生存率、高转移风险及不良预后相关，且与PTEN丢失及PI3K/AKT通路激活相关。

新治疗途径：逆转多药耐药（MDR）

miR-107表达水平与化疗敏感性密切相关：在其发挥抑癌作用的背景下，下调促进耐药，恢复表达则可增敏。HCC中miR-107低表达导致化疗耐药，上调则增强化疗敏感性；乳腺癌中miR-107模拟物可增强紫杉醇诱导的凋亡。胃癌中miR-107通过靶向GATA2与CGA破坏维持多药耐药的GATA2–CGA–EGFR正反馈环路，抑制EGFR信号并恢复氟尿嘧啶与阿霉素的化疗敏感性。

治疗开发：从临床前模型到临床挑战

临床前研究已显示疗效：胰腺癌细胞异种移植小鼠皮下注射miR-107模拟物（与atelocollagen共制剂）可显著抑制肿瘤生长；胃癌多药耐药异种移植模型中，瘤内注射miR-107前药联合标准化疗药物可实现显著肿瘤消退，且无体重减轻或肝肾毒性。然而，miRNA治疗的临床转化仍面临巨大挑战：递送、稳定性、脱靶效应与免疫毒性是主要障碍。首个进入临床试验的miRNA模拟物MRX34（miR-34a模拟物）因严重免疫介导不良事件于2016年终止，警示系统性递送脂质体miRNA模拟物的免疫毒性风险。相比之下，miR-107前药的瘤内递送策略避免了系统性毒性，提示局部递送可能是模拟物类疗法可行的推进路径。

结论与未来方向

hsa-miR-107在人类癌症中的角色表现为深刻的环境特异性双重性：它并非单纯的癌基因或抑癌基因，而是细胞调控系统的动态多效性组分。其作用是转录输入、组织特异性靶标景观与ceRNA网络互作涌现的属性——上游受p53等主转录因子调控，下游功能由细胞类型转录组决定（如在NSCLC中抑制BDNF介导的PI3K/AKT通路，在膀胱癌中抑制PTEN激活同一通路），同时受lncRNA海绵环境的严格限制（如LINC00662或UASR1可吸附miR-107中和其抑癌效应）。未来的研究需解决CRC中miR-107的矛盾角色，通过基于p53突变状态、肿瘤分期与分子亚型的患者队列分层明确其相反功能的调控背景；需利用单细胞RNA测序与空间转录组技术在配对原发灶与转移灶样本中验证乳腺癌中“早期靶向CDK8的抑癌作用向晚期靶向let-7的致癌作用转换”的时间切换假说；还需在多中心前瞻性大队列中验证循环miR-107作为CRPC非侵入性生物标志物的诊断与预后价值。