神经元Toll样受体4（TLR-4）对基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性的调控，在创伤性脑损伤后导致齿状回神经回路功能障碍

《Journal of Neuroinflammation》：Neuronal toll-like receptor-4 regulation of matrix metalloproteinase-9 activity mediates dentate circuit dysfunction after traumatic brain injury

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）激活的神经炎症通路是导致长期神经功能障碍的关键介质，同时也是具有治疗前景的目标。先前研究表明，先天免疫受体Toll样受体4（TLR4）会在大鼠遭受侧向流体冲击损伤（FPI）后增加癫痫发作倾向和认知缺陷。然而，TTL4介导的脑损伤早期电路功能障碍的细胞和分子机制尚未完全明了。在本研究中，我们确定了一个特定于细胞和电路的神经免疫-酶效应信号轴，该轴介导了海马齿状回（DG）在TBI后的早期电路功能障碍。通过在大鼠和小鼠模型脑损伤后一周进行离体电生理学实验，我们发现神经元TLR4信号传导调节了向齿状颗粒细胞（DGC）的兴奋性和抑制性突触输入。总体而言，大鼠中TLR4的药理抑制以及小鼠中特定细胞类型的TLR4基因敲除表明，神经元TLR4介导了损伤引起的DGC兴奋性输入频率的增加，并依赖于下游的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的激活。相比之下，TLR4信号传导在损伤后导致抑制性电流频率降低，但这一过程独立于MMP-9，揭示了两者之间的机制差异。在损伤后24小时内系统性地抑制TLR4信号传导或MMP-9活性可降低网络过度兴奋性，并改善损伤后一周体内测量的齿状回长期增强作用（LTP）。在损伤后一个月的Barnes迷宫任务中，TLR4或MMP-9的早期抑制均能有效减轻空间记忆缺陷。矛盾的是，在假手术对照组中，TLR4的抑制增加了向DGC的兴奋性和抑制性输入频率，并提高了网络兴奋性，同时未改变MMP-9水平，这表明TLR4信号传导具有依赖情境的作用。综上所述，这些结果确定了一个新的TLR4-MMP-9轴作为TBI后早期齿状回电路功能障碍和行为缺陷的关键驱动因素。