TGR5通过调节与肠-脑轴相关的炎症，在保护小鼠免受慢性压力引起的学习和记忆障碍方面起着关键作用

《Journal of Neuroinflammation》：TGR5 is essential for protecting from chronic stress-induced learning and memory impairments in mice by modulating inflammation associated with the gut-brain axis

　　

摘要

背景

慢性应激（CS）会损害大脑功能，导致与焦虑、抑郁和认知相关的神经系统发生长期变化。TGR5是一种关键受体，对调节多种生理过程至关重要，影响代谢稳态和炎症反应。然而，TGR5在调节由CS引起的沿肠-脑轴的学习和记忆障碍中的作用尚未完全明了。

方法

野生型（WT）和TGR5基因敲除（KO）的C57BL/6J雄性小鼠接受了21天的慢性束缚应力处理，以模拟应激引起的记忆缺陷。通过行为测试评估应激的严重程度和认知功能。利用H&E染色、Nissl染色、AB-PAS染色以及TEM超微结构分析来评估海马体和肠道的完整性。通过ELISA测定CORT和5-HT的水平。通过UPLC-MS/MS和16S rRNA测序分析胆汁酸（BAs）和肠道微生物群。通过RNA-seq分析海马体和结肠的转录组。在海马体的CA1区记录电生理长时程增强（LTP）。通过qPCR检测炎症细胞因子。通过Western blot测定Fkbp51、TGR5和LCN2蛋白的水平，同时通过IHC/IF定位TGR5和LCN2。

结果

本研究发现，21天的慢性束缚应力抑制了小鼠的体重增加，引发了类似焦虑的行为，并损害了它们的空间学习和记忆能力。CS对海马体的CA1区域和结肠造成了显著损伤，同时这两种组织中的TGR5表达水平升高。此外，CS改变了肠道微生物群的组成和胆汁酸的代谢（尤其是TCDCA水平升高），这可能促进了沿肠-脑轴的神经炎症。利用TGR5 KO小鼠，研究表明TGR5缺乏会加剧CS引起的海马体神经炎症，表现为促炎标志物（包括IL-1β、IL-6、TNF-α和LCN2）的表达增加。CS还导致5-HT水平下降，并严重损害了LTP，破坏了突触可塑性和神经传递，最终导致学习和记忆缺陷。在结肠中，TGR5缺乏同样加重了CS引起的组织损伤。这些发现突显了TGR5在海马体和结肠中的保护作用。

结论

总之，TGR5通过调节与肠-脑轴相关的炎症，对保护小鼠免受CS引起的学习和记忆障碍至关重要。

图形摘要

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