打开图形查看器
摘要
尽管已有RAS抑制剂可用，并且超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC）依赖于致癌的KRAS突变，但对KRAS抑制的耐药性仍然是一个严重障碍。我们在这里表明，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通过上游激活野生型（WT）RAS信号通路，在这种耐药性中起着重要作用——这超出了其已知的KRAS效应功能。结合使用邻近标记、CRISPR筛选、活细胞成像和功能测定，我们发现PI3K调控磷脂酰肌醇介导的GAB1向质膜的招募，从而形成RAS信号复合体，这些复合体以EGFR/SHP2/SOS1依赖的方式激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。抑制PI3K提高了PDAC细胞对突变特异性KRAS抑制剂的敏感性，包括那些具有临床确定的PIK3CA突变的细胞。这些发现完善了RAS–PI3K信号通路机制，揭示了PI3K驱动的WT RAS激活是导致KRAS抑制耐药性的原因，并为增强PDAC中的KRAS靶向治疗提供了途径。
意义：
PI3K在组装野生型RAS信号复合体中起功能性上游作用，这种复合体赋予了KRAS抑制剂耐药性，这为在胰腺癌中同时靶向PI3K和KRAS提供了理论依据。
