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摘要
由于精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）表达的丧失，癌症细胞中的精氨酸生物合成经常受到抑制，这使得癌细胞依赖细胞外的精氨酸。这一特征推动了系统性精氨酸耗竭策略的发展，这些策略在临床上是安全的，但临床效果有限。在这项研究中，我们证明了在精氨酸缺乏的情况下，低ASS1表达的癌细胞会采取异常的mRNA翻译方式，其特征是核糖体移码和氨基酸错误掺入。尽管异常蛋白质来源于大多数精氨酸密码子，但主要影响出现在AGA密码子上。这种密码子偏好是由于精氨酸缺乏后tRNAArg（UCU）水平的选择性下降引起的，这与甲基转移酶样1（METTL1）介导的tRNA修饰有关。蛋白质组学和免疫肽组学分析证实，精氨酸短缺确实诱导了内源性水平的异常蛋白质产生。能够特异性识别这些由HLA呈递的错误翻译肽的T细胞受体（TCR）T细胞在精氨酸缺乏后能够有效杀死癌细胞。这些结果为通过结合系统性精氨酸耗竭策略和基于TCR的非经典新抗原靶向治疗癌症奠定了基础。
意义：
ASS1低表达的癌症中精氨酸缺乏引起的异常蛋白质产生会产生新抗原，这些新抗原是TCR-T细胞疗法的有希望的目标。
