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摘要
SETD2在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中经常发生突变或缺失。SETD2的丢失可能会产生合成致死性依赖性，从而带来治疗上的脆弱性。在这项研究中，我们证明了SETD2的缺乏会促进细胞质线粒体DNA（mtDNA）的泄漏，导致cGAS-STING炎症信号通路的基线激活和凋亡前期的增加。这种炎症状态上调了仅含BH3蛋白的NOXA，限制了髓系细胞白血病1（MCL-1）的功能，并迫使细胞对抗凋亡蛋白BCL-xL产生合成致死性依赖。通过亚致死性的线粒体外膜通透化，药物抑制BCL-xL进一步增强了SETD2缺乏细胞中的cGAS-STING信号通路，导致mtDNA释放增加和NOXA的强烈诱导。升高的NOXA中和了MCL-1介导的生存信号通路，触发了细胞凋亡。相比之下，SETD2功能正常的ccRCC细胞表现出极低的cGAS-STING激活，并且在BCL-xL抑制后无法诱导NOXA的产生，因此对BCL-xL具有抗性。通过基因敲除cGAS、STING、IRF3或NOXA可以恢复对BCL-xL抑制的敏感性，这证实了mtDNA驱动的先天免疫信号通路对于这种依赖性是必需的。在体内，BCL-xL的抑制抑制了SETD2缺乏的异种移植模型的肿瘤生长并延长了生存期。总体而言，这些发现建立了SETD2丢失、mtDNA驱动的先天免疫激活以及ccRCC中强制性的BCL-xL依赖性之间的机制联系，揭示了SETD2缺乏肿瘤中的一个可治疗性脆弱点。
意义：
SETD2的缺乏与肾癌的不良预后相关，它促进了线粒体DNA驱动的cGAS-STING信号通路和NOXA介导的凋亡前期，从而在肾癌中产生了对BCL-xL的可治疗性依赖性。
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