心力衰竭促进牙龈炎症并损害牙周组织重塑

《Scientific Reports》：Heart failure promotes gingival inflammation and impairs periodontal remodeling

　　

观察性研究表明，口腔健康受损与心血管疾病之间存在关联；然而，其因果关系和潜在机制尚不清楚。特别是，心力衰竭（HF）本身是否对口腔和牙周健康产生不利影响，尚未在大人群或实验模型中进行系统研究。研究人员在502,387名英国生物银行（UK Biobank）参与者中，包括17,356名根据ICD-9/10编码定义的HF患者，检查了HF与自我报告的口腔健康指标之间的关联。应用了针对人口统计学因素、心血管合并症、全身性炎症、生活方式和社会经济状况进行调整的多变量逻辑回归模型。为了探索因果关系和机制，研究人员使用横向主动脉缩窄（TAC）诱导的压力超负荷性HF小鼠模型，评估了牙周组织重塑和炎症。通过微计算机断层扫描对牙周韧带（PDL）间隙和牙槽骨微结构进行量化，并通过实时定量聚合酶链式反应（RT–PCR）分析牙龈炎症基因的表达。

与对照组相比，HF患者表现出显著更高的口腔健康负担患病率（51% vs. 40%，p<0.001）。HF与口腔健康受损风险增加1.6倍相关，在完全调整后该关联仍然显著（调整后比值比OR 1.18，95%置信区间CI 1.14–1.22；p<0.001）。在小鼠中，TAC术后左心室射血分数（LV-EF）降低与上颌PDL间隙扩大（R² = 0.63，p = 0.009）和牙槽骨微结构改变（骨小梁厚度R² = 0.41 p = 0.061，骨小梁数量R² = 0.38 p = 0.07）密切相关。这些结构变化伴随着牙龈促炎细胞因子表达的升高，包括白细胞介素-1β（Il1b）（SHAM假手术组 vs. TAC组：1.44 ± 1.02 vs. 3.39 ± 1.53，p = 0.06）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（SHAM组 vs. TAC组：1.37 ± 0.86 vs. 5.71 ± 1.23，p = 0.002），且主要发生在上颌。

在大规模人群队列中，HF与口腔健康受损独立相关，并在实验性HF模型中诱导了部位特异性的牙周炎症和重塑。这些发现支持HF是口腔-牙周健康受损的上游驱动因素，挑战了口腔疾病主要导致心血管病理的主流观点。

**论文解读：心力衰竭作为口腔-牙周健康受损的上游驱动因素**

**研究背景与问题**

口腔健康与心血管疾病（CVD）之间的关联是长期被观察到的现象。大量观察性研究表明，牙周炎、龋齿等口腔健康受损状况与冠状动脉疾病和心力衰竭（HF）等心血管疾病的发病风险增加相关。然而，这种关联的方向性和内在机制仍不明确。传统观点倾向于认为口腔疾病，特别是牙周炎引起的慢性炎症，是促进心血管病理发展的一个风险因素。但近期的孟德尔随机化研究未能证实牙周炎对心力衰竭或其他心血管疾病临床表现存在因果效应。与此同时，初步证据提示，系统性疾病可能反过来影响口腔健康。例如，在一小群接受心脏移植的心力衰竭患者中发现，与对照组相比，HF患者表现出更严重的牙周疾病，伴有骨转换和炎症标志物升高。这提出了一个反向假说：即心力衰竭等系统性疾病可能对口腔健康产生不利影响。目前，关于心力衰竭对口腔健康影响的证据仍然有限，其因果关系和具体机制亟待在大规模人群和实验模型中系统探究。因此，本研究旨在明确心力衰竭是否独立地与口腔健康受损相关，并探索其潜在的病理生理机制。

**研究概述与意义**

本研究通过结合大规模人群队列分析和实验动物模型，系统探究了心力衰竭对口腔健康的影响及其机制。研究团队首先利用英国生物银行（UK Biobank）中超过50万参与者的数据，分析了心力衰竭与自我报告的口腔健康指标之间的关联。随后，为探索因果关系，研究人员建立了小鼠压力超负荷性心力衰竭模型（通过横向主动脉缩窄手术，TAC），并详细评估了心力衰竭对牙周组织（包括牙周韧带和牙槽骨）的结构重塑以及牙龈炎症状态的影响。

研究的主要结论是：心力衰竭是口腔健康受损的一个独立风险因素。在调整了多种混杂因素后，HF患者自我报告口腔健康问题的风险仍显著增加。实验模型进一步证实，心力衰竭的发展会导致上颌牙周韧带的病理性增宽、牙槽骨微结构改变，并伴随牙龈局部促炎细胞因子表达的升高。这些发现挑战了“口腔疾病主要导致心血管病理”的主流观念，首次在人群和机制层面提供了有力证据，表明心力衰竭本身可能是驱动口腔-牙周健康恶化的上游因素。该研究发表于《Scientific Reports》，为理解心-口轴（cardio-oral axis）的双向相互作用提供了新视角，提示在心力衰竭患者的综合管理中，应更加关注其口腔健康状况，并可能为开发新的干预策略奠定基础。

**关键技术方法**

本研究采用了人群队列分析与实验动物模型相结合的策略。人群数据来源于英国生物银行前瞻性队列，纳入了502,387名参与者，其中17,356名经ICD-9/10编码确诊为心力衰竭。口腔健康状态通过基线访视时的触摸屏问卷进行自我评估，指标包括口腔溃疡、牙龈疼痛、牙龈出血、牙齿松动、义齿使用和牙痛。统计分析采用多变量逻辑回归模型，并逐步调整了人口学因素、心血管合并症、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平、生活方式及社会经济状况等多重混杂因素。

在机制探索部分，研究使用了雄性C57BL/6J小鼠构建压力超负荷性心力衰竭模型。通过横向主动脉缩窄手术诱导心脏肥大和心力衰竭，以假手术组作为对照。术后10周，通过经胸超声心动图评估心脏功能（左心室射血分数，LV-EF）。随后，分离小鼠上颌骨和下颌骨，采用高分辨率微计算机断层扫描技术对第一磨牙区域的牙周韧带间隙体积和牙槽骨骨小梁微结构（包括骨小梁厚度和数量）进行三维重建与定量分析。同时，采集牙龈组织，通过实时定量聚合酶链式反应技术检测炎症相关基因（如Il1b、Tnf、Tgfb、Adgre1）的表达水平，以评估局部炎症状态。

**研究结果**

**1. 英国生物银行中心力衰竭与口腔健康的关联**

数据分析显示，与无心力衰竭的对照组相比，心力衰竭患者自我报告口腔健康综合指标（即存在任一口腔问题）的患病率显著更高（51% vs. 40%，p<0.001）。具体而言，义齿使用是最常见的指标（HF患者33% vs. 对照组16%）。此外，反映牙周疾病的指标，如牙齿松动（6.5% vs. 4.3%）和牙龈疼痛（4.2% vs. 3.0%），在HF患者中也显著更常见。

在完全调整了冠状动脉疾病、心血管风险因素、hsCRP及社会经济变量后，心力衰竭的存在仍与口腔健康综合终点显著相关（调整后OR 1.18，95% CI 1.14–1.22）。这种关联主要由牙龈疼痛（OR 1.21）、义齿使用（OR 1.23）和牙痛（OR 1.10）驱动。值得注意的是，牙龈出血是与心力衰竭呈负相关的唯一指标（OR 0.92）。

**2. 心力衰竭对小鼠牙周组织健康的影响**

为了探究心力衰竭在多大程度上影响牙周组织稳态，研究人员分析了TAC诱导的HF小鼠模型。

**牙周结构与微结构改变：** 微CT分析显示，TAC术后10周左心室射血分数的降低与上颌牙周韧带间隙的扩大显著相关（R²=0.6393， p=0.0097），但在下颌骨中未观察到这种关联（R²=0.03， p=0.679）。此外，无论是在上颌还是下颌，TAC-HF小鼠的牙槽骨均表现出骨小梁厚度和每虚拟切面骨小梁数量降低的趋势，表明心力衰竭导致了牙槽骨结构的改变。

**牙龈炎症反应：** RT–PCR分析表明，TAC小鼠上颌牙龈组织中促炎细胞因子的基因表达发生改变。其中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达显著升高（SHAM组 vs. TAC组：1.37 ± 0.86 vs. 5.71 ± 1.23， p = 0.002）。白细胞介素-1β（IL-1β）的表达也有升高趋势（p = 0.06）。然而，在下颌牙龈组织中未观察到明显的炎症表型。

**讨论与结论**

**讨论部分总结**

本研究结合英国生物银行的人群数据和实验性心力衰竭小鼠模型的结果，共同支持了心力衰竭及其相关的口腔炎症可能是口腔健康受损的风险因素这一观点。

研究发现，即使在充分调整了多种潜在混杂因素后，心力衰竭仍与自我报告的口腔健康问题存在强且显著的相关性，风险增加约18%。牙龈疼痛、义齿使用和牙齿松动与心力衰竭的强关联及其患病率的增加，可能提示在系统性疾病的背景下存在牙周重塑障碍。

当前的牙周炎概念强调全身性炎症和局部因素在塑造宿主反应和维持牙周组织稳定性方面的重要性。在此背景下，心力衰竭相关的全身性炎症、血流灌注改变和代谢紊乱可能对牙周组织稳态产生不利影响。实验数据支持了这一观点，显示左心室射血分数降低与牙周韧带间隙扩大显著相关，提示心力衰竭的发展与牙周组织稳定性受损之间存在潜在的因果关系。

考虑到颌骨生物学存在部位特异性差异，例如上颌骨（尤其是后部区域）具有较低的骨矿物质密度、较高比例的松质骨以及独特的血管分布，上颌骨可能对心力衰竭特征性的全身循环和炎症紊乱更为敏感。这种相对的结构脆弱性，加上重塑动力学的差异，可能导致了本小鼠模型中观察到的部位特异性牙周改变。

此外，研究表明心力衰竭与牙龈炎症相关，其特征是促炎细胞因子TNF-α基因表达增加以及IL-1β表达升高的趋势。因此，慢性心力衰竭可能构成了持续性牙龈炎症的重要驱动因素，这使得组织对病原性细菌触发因素更加脆弱，并可能导致牙周韧带和牙槽骨的显著破坏，从而促使牙龈炎向牙周炎进展。因此，心力衰竭及其相关炎症可能作为口腔健康受损的上游驱动因素，挑战了口腔疾病主要导致心血管病理的主流观点。

研究也指出了若干局限性，包括人群数据无法区分射血分数降低型与保留型心力衰竭、口腔健康为自我报告缺乏临床验证、实验数据仅基于单一时间点等。尽管如此，综合“自我报告口腔健康”指标进行分析是合理的，并已在先前利用英国生物银行的研究中得到应用。

**研究结论翻译**

总之，我们对英国生物银行队列的分析以及实验数据表明，心力衰竭可能是口腔健康受损的一个风险因素。这些数据挑战了口腔疾病主要导致心血管病理的主流观点，值得进一步关注。