《International Journal of Cancer》：Geographical Pattern of Testicular Cancer Points to Maternal Exposures Behind Increasing Incidence
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现有证据表明，睾丸癌（testicular cancer, TC）起源于胎儿发育期间形成的生殖细胞肿瘤原位（germ cell neoplasia in situ, GCNIS），提示产前环境暴露可能影响疾病风险。研究人员探究了母亲孕期居住地是否与TC发病率的
现有证据表明，睾丸癌（testicular cancer, TC）起源于胎儿发育期间形成的生殖细胞肿瘤原位（germ cell neoplasia in situ, GCNIS），提示产前环境暴露可能影响疾病风险。研究人员探究了母亲孕期居住地是否与TC发病率的区域性差异相关。该研究开展了一项全国性队列研究，纳入1960年至1999年间出生于芬兰的1,342,996名男性。参与者自出生起随访至TC确诊、死亡、移民或随访结束（2021年）。共识别2,976例TC病例。出生市镇信息作为母亲孕期居住地的替代指标。按出生队列和确诊年龄估计发病率和累积发病率。为检验区域性差异，采用贝叶斯层次二项回归模型分析按出生队列和市镇分层的TC累积发病率，允许发病率跨市镇变异。TC发病率随出生队列递增，在1975–1979年出生的男性中达到峰值（16.8/100,000）。所有市镇的累积发病率均上升，1960–1969年出生者介于67.9至132.5/100,000之间，1980–1989年出生者介于283.2至327.6之间。研究观察到显著的地域聚集性。芬兰西南部出生男性的发病率持续升高，且在整个研究期间保持高位。在连续出生队列中，观察到较高发病率呈向东推移的趋势。尽管将特定环境暴露与TC直接关联的队列证据仍然有限，但这些发现支持产前环境因素参与TC发病的假说，并可能部分解释发病率的区域性差异。
睾丸癌（testicular cancer, TC）是西方国家年轻男性中最常见的恶性肿瘤，其发病率在多数西方国家持续上升。流行病学数据显示，这一上升趋势与国民生产总值（gross national product, GNP）的增长存在同步关系，但其确切机制尚不明确。生活方式改变及合成化学物质的暴露被推测为可能的促成因素。现有证据表明，TC源自胚胎发育期间形成的原位癌，产前内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）暴露可能干扰生殖细胞发育，导致睾丸内出现类似生殖母细胞（gonocyte）的生殖细胞肿瘤原位（germ cell neoplasia in situ, GCNIS）细胞，后者可在青春期后活化并发展为临床TC。与此同时，芬兰精液质量的变化也呈现出独特的地域模式：1990年代初，芬兰与丹麦等国相比尚无明显下降，但近三十年来逐渐恶化，且这一衰退最初出现于芬兰西南部，随后才扩展至东部地区。环境因素尤其是EDCs暴露被认为是男性生育力下降的重要推手。鉴于动物实验和明确的人类暴露已能证实胎儿期EDCs暴露与性腺发育异常之间的关联，但在人群层面建立因果推断仍具挑战性，该研究旨在通过地理分析方法，在遗传和文化相对均一的人群中探索环境暴露对TC发病的潜在贡献。
该研究发表于《International Journal of Cancer》，基于芬兰癌症登记系统（Finnish Cancer Registry, FCR）的数据，纳入1960–1999年出生的1,342,996名男性组成全国性人群队列，共识别2,976例TC病例。研究以出生市镇作为母亲孕期居住地的替代指标，结合贝叶斯层次二项回归模型（Besag-York-Mollié model, BYM模型），通过整合嵌套拉普拉斯近似（integrated nested Laplace approximation, INLA）方法进行后验估计，从空间流行病学角度检验了TC的胎儿起源假说。
研究结果部分呈现了三个核心发现。其一，发病率趋势：TC发病率在30–39岁年龄组最高，从1960–1964年出生队列的5.7/100,000上升至1975–1979年出生队列的16.8/100,000，升幅近三倍；20–29岁和40–49岁年龄组亦呈上升趋势。累积发病率从1960–1969年出生队列稳步攀升，在1980–1989年出生队列达到峰值；1990–1999年出生队列的累积发病率与前一 decade 相近，提示芬兰TC发病率已出现平台期，这一趋势与其他西方国家一致。其二，地域聚集性：基于母亲居住地的区域分析揭示显著的空间变异，但随着全国发病率上升，区域差异逐渐缩小。值得注意的是，发病率上升最初显现于芬兰西南部，在1970–1979年出生队列达到峰值后，较高发病率区域逐渐向东推移。其三，累积发病率的量化：1960–1969年出生队列从0岁至57岁的累积发病率在各协作区域介于101.4/100,000（北部）至196.5/100,000（南部）之间；而1980–1989年出生队列从0岁至37岁的累积发病率则上升至286.3/100,000（北部）至316.4/100,000（南部），且区域间差异明显缩小。
研究讨论部分深入阐释了上述发现的理论意义与局限性。研究人员援引Skakkebaek的经典研究指出，GCNIS细胞在组织学和免疫组化特征上与胎儿生殖母细胞相似，支持GCNIS是胎儿期建立的癌前病变、可于青春期后活化发展为TC的观点。因此，TC的起始发生于胎儿性腺发育的关键时期。鉴于从暴露到发病的长潜伏期以及环境中大量潜在暴露因素的混杂作用，识别GCNIS和TC的致病因素极具挑战。然而，强有力的证据表明EDCs可干扰男性性腺发育，其作用取决于暴露时机、剂量及化学性质。产前己烯雌酚（diethylstilbestrol, DES）暴露使子代TC风险加倍，是雌激素类化合物胚胎期暴露风险的范例。如今，工业和农业化学品中广泛存在的内分泌干扰物质可能解释了TC发病率与GNP之间的流行病学关联。
研究人员指出，该研究的首要发现是基于母亲孕期居住地的TC病例地理富集现象。芬兰精液质量的历史性下降——最初出现于西南部、现与丹麦水平相当——与TC发病率的地域模式高度吻合，支持环境因素参与子宫内TC风险建立的假说。研究人员推测，芬兰TC发病率的上升及其地理分布模式主要由与富裕程度提高伴随的生活方式变化相关的环境因素驱动，尤其是所谓"西方生活方式"的特征性因素。该研究的突出优势在于：基于遗传相对均一的人群、利用国家级登记系统实现近乎完全的病例捕获（覆盖率>99%）、以市镇级别数据合理近似母亲孕期环境。局限性在于无法识别导致观察到的空间模式的具体因果因素，凸显了将空间流行病学与直接环境暴露评估相结合的未来研究方向。
研究结论指出，这些发现支持TC起源于胎儿发育关键阶段、并可能受环境暴露影响的假说。将母亲关键发育期的居住地信息与生殖健康结局相结合的分析，可为理解睾丸发育异常综合征（testicular dysgenesis syndrome, TDS）及相关疾病的环境贡献因素提供重要见解，并为未来的预防策略提供信息。
