《Cancer Treatment Reviews》：Neoadjuvant and adjuvant therapy in uveal melanoma: toward systemic control of a systemic disease
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种生物学上独特的黑色素瘤亚型，其显著特征为优异的局部肿瘤控制与高度迟发性转移风险形成鲜明对比。在原发灶治疗后数月至数年发生的远处复发频繁出现，提示疾病早期即存在系统性播散。许多患者无意中携带微小残留病（MRD），即原发肿瘤治疗后持续存在、常规影像技术无法检测的微观肿瘤细胞群体。历史上，UM的管理集中于局部肿瘤根除后随访监测，然而对UM临床轨迹的深入理解以及系统性治疗药物的进步，催生了对于围手术期系统性方法日益增长的兴趣。新辅助治疗提供了缩小原发肿瘤、消除隐匿性微转移灶、动态评估疾病生物学并指导后续治疗决策的机会。辅助治疗方法旨在针对局部控制后复发风险升高的患者，抑制或根除MRD。尽管当前证据仍处于研究性或早期阶段，围手术期系统性治疗代表了UM的重要研究前沿，具有重塑其治疗范式的潜力。本综述全面综合了支持围手术期系统性治疗的生物学依据、最新数据及正在进行中的临床试验，并讨论了循环肿瘤DNA（ctDNA）在UM管理中日益凸显的作用。
引言
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，起源于葡萄膜路的黑色素细胞。约90%的病例发生于脉络膜，6%发生于睫状体，4%发生于虹膜。尽管放射治疗或眼球摘除术可实现优异的局部肿瘤控制，但高达50%的患者最终发生远处转移，最常转移至肝脏，反映了早期血行播散及原发治疗前微转移灶的存在。虽然局部病变与相对良好的长期生存率相关，但转移性病变的发生预示着不良预后，中位总生存期（mOS）约为12个月。这种生物学行为暗示许多UM患者携带微小残留病（MRD），定义为原发灶局部治疗后持续存在、逃避常规断层影像检测的微观临床隐匿性肿瘤负荷。
UM与皮肤黑色素瘤在遗传学、免疫学及微环境特征方面存在显著差异，这些特征共同促成其侵袭性转移表型及治疗抵抗。转移播散风险可通过特定染色体拷贝数变异（CNAs）、基因表达谱及已知UM驱动基因的突变状态进行评估。基因组学研究将UM分为4个类别：1类（染色体3二体（D3）缺乏8q拷贝数增益，常携带EIF1AX突变）；2类（D3伴6p和8q增益，SF3B1突变比例高）；3类（染色体3单体型（M3）缺乏8q增益，以BAP1突变为主）；4类（M3伴8q增益及BAP1突变）。这些基因组分层与预后密切相关，但一旦复发则与治疗反应无关。大多数UM具有低肿瘤突变负荷（TMB），特征为免疫学"静默"的肿瘤微环境（TME），这也与免疫检查点抑制剂（ICI）的有限疗效相关。Johansson等对来自葡萄膜路各部位（脉络膜、睫状体、虹膜）的103例UM进行全基因组测序（WGS），确认了这4个主要类别，同时识别出两个高TMB亚集：一个由种系MBD4突变驱动，另一个由紫外线（UV）辐射暴露驱动（仅限于虹膜UM）。在该WGS分析中，除1例肿瘤外均检出已知UM驱动基因突变（GNAQ、GNA11、BAP1、PLCB4、CYSLTR2、SF3B1、EIF1AX），同时还识别出另外3个显著突变基因（TP53、RPL5和CENPE）。鉴于UM这些非常特异性的遗传特征，液体活检平台（主要包括ctDNA，较少用循环肿瘤细胞（CTCs））已成为MRD检测、风险分层及治疗反应与抵抗动态评估的有前景工具。
微转移灶休眠生物学
UM通过血行途径播散，表现出向肝脏转移的强烈器官趋向性，超过90%的死亡病例在死亡时发现肝脏转移。UM的一个决定性临床特征是原发灶治疗与临床检出转移之间的长间歇期。转移检出中位时间为3.5年，高达13%的患者在原发灶治疗后10年以上经历转移性复发，提示相当比例临床分期为局部病变的患者在诊断时已携带微转移灶。与此一致，ctDNA和CTCs在40%-100%的局部UM患者中可被检出，较高计数与较差生存相关。尸检分析进一步证实这一概念，即使无并存大转移灶的患者也存在多器官微转移沉积。因此，早期UM的生物学演变提示单纯局部治疗不太可能足够，凸显了在明显转移复发之前针对隐匿播散的系统性策略的必要性。
肿瘤生长动力学与休眠意义
对UM生长动力学的认识强化了微转移灶休眠的生物学范式。一项包含199例脉络膜黑色素瘤的荟萃分析报告原发肿瘤平均倍增时间为360天，小病灶生长较慢（717天），中度和大型肿瘤倍增时间逐渐缩短（分别为421天和307天）。同一研究中，肿瘤体积与10年黑色素瘤特异性死亡率强烈相关，小肿瘤和大肿瘤每增加1个月生长，死亡率分别增加0.3和0.4个百分点。同时，Eskelin等估计未经治疗UM转移灶的中位倍增时间仅为63天，提示转移灶在进展过程中经历动力学加速，并推断大多数微转移灶在原发治疗前5年即已播种。这些数据暗示未经治疗的沉积灶，尤其来自较大原发灶者，呈现逐渐缩短的倍增时间，因此可能演变为致死性大转移灶。相应地，治疗延迟对AJCC II期和III期患者生存有显著负面影响。在I期病变中，诊断10年后观察到死亡率明显飙升，与先前休眠或缓慢生长的转移克隆晚期出现一致。
转移休眠机制
尽管早期肿瘤细胞系统性播散，许多UM患者仍保持临床无转移状态数年乃至数十年。此处的休眠可能反映细胞静止状态，或增殖与凋亡及微环境抑制相平衡的动态平衡状态。Grossniklaus等通过检查转移性UM患者的尸检肝脏样本为该现象提供了直接证据，描述了转移生长的连续阶段，始于Ki-67指数<1%的小型无血管沉积，与休眠微转移灶一致。在这些阶段中，转移灶逐渐表现出增加的血管密度和有丝分裂活性，支持血管生成依赖性增殖活性增强。机制上，这与经血管生成抑制维持微转移灶于生长受限状态的休眠模型相一致，而血管生成信号的激活则通过增加营养供应和减少细胞凋亡促进转移进展。
此外，多项研究将肿瘤血管性与UM预后相关联，支持这一生物学框架。Folberg等显示原发UM的某些血管模式与转移潜能和转移性死亡显著相关。Foss等和M?kitie等识别出较高的微血管密度（MVD）为不良预后标志物，M?kitie等进一步证明MVD和血管环/网络独立预测较差生存（风险比（HR）：1.23，95%置信区间（CI）：1.06-1.43和HR：1.51，95%CI：1.09-2.10）。
免疫逃逸也有助于从休眠向转移性生长转化。与皮肤黑色素瘤相比，UM表现出明显较低的突变负荷（分别为每兆碱基1.1和18个突变），导致新抗原表达减少、低免疫原性、基础免疫细胞浸润不足及免疫监视逃逸能力增强。因此，休眠可通过免疫介导的平衡状态实现，其中持续的低水平免疫压力抑制增殖扩张但不完全消除转移细胞。通过免疫耗竭破坏这种平衡可能最终使休眠微沉积灶逃避免疫控制。为此，在UM小鼠模型中，CD8+ T细胞耗竭显著加速肿瘤细胞增殖（以Ki67指数衡量）和肿瘤体积增加速率。因此，免疫能力不仅决定微转移灶是否持续存在，还决定临床明显进展何时发生。另一方面，在非转移性 setting 中通过ICI增强免疫监视可能防止或延迟通过耗竭破坏免疫平衡。
液体活检
液体活检方法旨在检测体液中的肿瘤衍生成分，作为微创动态工具越来越多地整合于肿瘤学工作流程中，用于诊断、预后评估、反应评估和个性化管理。在UM中，鉴于血行播散途径，血浆是生物学合理的底物，而玻璃体和房水则提供额外的可及腔室用于眼内原发肿瘤的遗传学分析。UM具有特征性突变谱，为突变信息性ctDNA检测提供特异性靶点。
几乎所有UM均携带激活Gαq信号通路的互斥热点突变。这些改变最常涉及GNAQ或GNA11，共在约80%-90%的UM中检出，多在Q209密码子，较少在R183密码子。较小比例的UM（约10%）携带CYSLTR2 L129密码子或PLCB4 D630密码子的复发性激活突变。此外，基于BAP1、SF3B1或EIF1AX的继发性改变，以及包括3号染色体单体和8q增益在内的复发性体细胞CNAs，UM可被分层为具有临床意义的分子亚型。据此，UM ctDNA研究主要针对原发驱动突变，尤其GNAQ和GNA11，而更全面的检测已扩展至额外UM相关改变。
报道的ctDNA检出率在不同研究中差异很大。原发UM中为9%-100%，转移性UM中为55%-100%。这种变异性主要反映研究方法学差异，包括采样时机和检测方法。在基于血液的平台中，液滴数字PCR对转移性UM的ctDNA检出率为55%-100%，二代测序为40%-80%。CTCs在UM中较少被研究。Beasley等使用多标志物检测在86%的原发UM患者中检出CTCs。
ctDNA动态预测和监测治疗反应
ctDNA提供了预测反应和监测系统性治疗疾病反应的动态方法。在接受tebentafusp治疗的转移性UM患者中，可检测的基线ctDNA与显著更差的OS（中位12.9 vs. 40.5个月，p<0.001）和无进展生存期（PFS）（中位2.5 vs. 10.8个月，p=0.001）相关。此外，ctDNA阳性患者在治疗12周时实现完全清除者OS显著延长（中位34.6 vs. 12.7个月，p=0.003）。II期数据（NCT02570308）显示，tebentafusp治疗期间ctDNA水平变化的方向和幅度与OS相关，实现完全清除的患者1年OS率显著高于ctDNA水平升高者（100% vs. 52%）。较小的前瞻性研究进一步支持ctDNA趋势与临床病程的关联。在El-Ashmawy等的研究中，ctDNA动力学与7例可检测ctDNA患者中的6例临床病程匹配，反应时降低、进展时升高。Park等也报告了接受蛋白激酶抑制剂治疗的转移性UM患者的纵向ctDNA测量，观察到临床获益患者早期治疗中ctDNA水平较低。重要的是，作者报告疾病进展患者ctDNA水平升高早于影像学证据4-10周，凸显了ctDNA指导更早治疗调整的潜力。
ctDNA预测转移进展和生存
累积证据表明ctDNA作为负向预后生物标志物和影像学证据前疾病播散潜在早期指标的功能。各研究中，ctDNA可检测性和定量负荷通常随疾病从局部向转移进展而增加，较高水平始终与较差生存相关。De Bruyn等报告初诊时局部UM患者血浆ctDNA检出率为13例中5例（38.5%），而转移性呈现时为13例中10例（76.9%），转移性疾病水平显著更高（p<0.01）。术后监测期间，ctDNA阴性转为阳性或变异等位基因频率升高的患者随后发生转移性疾病的可能性显著更高。相反，在中位随访21个月期间，持续未检出ctDNA的患者均未发生影像学明显转移。反之，最终进展至转移性疾病的所有患者在影像学确认前均有可检测血浆ctDNA，水平纵向升高直至检出明显转移。在转移性 setting 中，基线ctDNA可检测性与较差OS（HR：3.32，95%CI：2.09-5.29，p<0.01）和PFS（HR：2.34，95%CI：1.56-3.51，p<0.01）相关。此外，在Beasley等的研究中，ctDNA在68%的影像学进展患者中可检测，是OS的最强预测因子（HR：15.8，95%CI：1.7-151.2，p=0.017），与代谢肿瘤负荷和代谢肿瘤体积相关。在一项涵盖655份血浆样本的75例转移性UM纵向分析中，一线治疗前未检出ctDNA与明显延长的OS（HR=0.13，p=0.02）和PFS（HR=0.31，p=0.008）相关，而治疗启动后3个月内持续存在与不良结局相关。较高定量ctDNA负荷识别出生存结局明显较差的亚组，强调了绝对负荷的预后价值。
个性化围手术期治疗
术前，基线ctDNA可检测性始终与较差生存相关，可能识别常规影像无法捕捉的生物学侵袭性疾病。在此背景下，ctDNA有潜力完善诊断时的风险分层，补充解剖学分期，并指导被认为局部病变患者即刻局部治疗与新辅助系统性策略之间的选择。
术后，液体活检提供了检测分子残留病并追踪其动力学的框架。纵向ctDNA分析为隐匿性肿瘤负荷和复发风险提供动态、个体特异性洞察，可能实现风险适应性辅助策略。当前活跃的TebeMRD研究（NCT05315258）是一项II期、多中心研究，评估6个月辅助tebentafusp用于HLA-A*02:01阳性、术后监测期间检出MRD（定义为ctDNA检出）的UM患者。升高的ctDNA水平经常先于影像学进展，为明显转移播散临床显现前的更早治疗干预和合理治疗调整创造窗口。这一观察在tebentafusp setting 中尤为重要，因为常规影像学标准低估了临床获益。治疗期间ctDNA完全清除与生存延长强烈相关，尽管RECIST下客观反应极小，大多数患者影像学上被归类为疾病稳定或进展。此外，tebentafusp上影像学进展的患者与研究者选择治疗上进展者相比仍显示更优OS。这些发现提示ctDNA动力学反映治疗效果，可作为持续治疗决策的生物学有意义指导。
ctDNA检测的局限性与挑战
尽管数据令人鼓舞，关于ctDNA指导临床决策的使用仍存在重要问题和局限性。ctDNA捕获系统性播散和MRD的敏感性受内在肿瘤生物学特征和方法学限制的影响。低凋亡更新率可能限制ctDNA脱落从而降低可检测性。ctDNA可检测率也受微转移灶部位影响。在结直肠癌中，肺或腹膜转移病例的ctDNA负荷低于肝转移。此外，研究方案在液体活检采样时机方面存在差异，异质性的术前和术后时间点使解释复杂化。缺乏标准化采样方案限制跨研究可比性，可能促成报道的ctDNA检出率变异性。这些考虑引出几个临床相关问题：ctDNA能否在影像学局部肿瘤患者中可靠检测MRD？ctDNA阳性单独是否应触发系统性治疗的启动或升级？反之，ctDNA阴性能否证明治疗降级或继续监测的合理性？ctDNA应如何与已建立的基因组和临床风险因素整合以指导围手术期干预？
这些局限性的临床意义由监测数据说明。在一项UM患者被分配至非转移性疾病监测队列和转移队列的研究中，监测组所有患者基线ctDNA均为阴性；然而，24例中2例在ctDNA阴性结果后两周内发生活检证实的肝转移。这一观察强调监测下ctDNA阴性不能排除即将发生的转移进展，必须在更广泛的临床背景下解读。
新辅助治疗方法
PKC抑制剂
UM中的核心致癌信号轴由蛋白激酶C（PKC）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的异常激活驱动，主要由于GNAQ、GNA11、CYSLTR2和PLCB4中的激活突变所致。这些改变导致组成性Gαq/11信号，进而激活磷脂酶Cβ（PLCβ）并随后水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸为二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（IP
3）。IP
3介导的细胞内钙动员与DAG累积共同促进PKC的持续激活。激活的PKC通过RasGRP3依赖的Ras-RAF-MEK-ERK级联参与下游MAPK信号，最终增强细胞增殖和凋亡抵抗。
临床前研究为靶向UM中PKC通路的治疗有效性提供了证据。Wu等证明PKC抑制剂enzastaurin在GNAQ突变UM细胞中通过下调包括PKCβII、PKCθ、PKCε在内的多种PKC亚型发挥抗肿瘤作用。类似地，泛PKC抑制剂sotrastaurin在UM临床前模型中通过诱导G1期细胞周期阻滞和凋亡显示抗肿瘤活性。重要的是，PKC和MEK的双重抑制显示出优于任一单独方法的疗效。联合PKC和MEK阻断在GNAQ/GNA11突变UM细胞系和异种移植模型中导致MAPK信号的持续抑制和协同抗增殖效应。
达罗韦塞替（Darovasertib）
Darovasertib（IDE196, LXS196）是首个小分子PKC抑制剂，有效靶向UM发病机制中涉及的PKC亚型，从而破坏下游致癌信号。与其他PKC抑制剂相比，达罗韦塞替表现出更强的效力和改善的耐受性特征。反映其治疗潜力，达罗韦塞替于2025年3月获得突破性疗法认定，用于眼球摘除候选原发UM患者的新辅助单药治疗。在该 setting 中，达罗韦塞替主要作为原发眼内肿瘤的减瘤剂开发，主要临床试验终点包括从眼球摘除转换为放射治疗为基础的局部治疗以及计划辐射剂量的减少。
达罗韦塞替在UM中活性的临床概念验证最初在转移性UM的I期研究（NCT02601378）中证实，其中66例患者6例（9%）观察到客观缓解，中位缓解持续时间为10.2个月。这些发现证实了UM中的系统性活性，支持其在眼部减瘤之外的围手术期评估。在此背景下，隐匿性微转移灶的控制仍然是新辅助使用的生物学合理依据，但尚未在临床得到证实，且应与当前更成熟的原发肿瘤缩小证据相区别。在持续研究中临床获益患者选择辅助续贯，反映了这种更广泛的围手术期理念。
新辅助活性正在几项II期研究中探索，纳入局部病变患者。在多中心OptimUM-09试验（NCT05907954）中，符合眼球摘除或巩膜敷贴放疗条件的患者接受最多6个月的新辅助达罗韦塞替，然后接受确定性局部治疗，临床获益者可选择辅助治疗。类似的新辅助-辅助策略用于NADOM研究（NCT05187884），纳入计划眼球摘除的患者。中位肿瘤体积缩小6个月后为45.3%，在数据锁定时完成新辅助治疗的9例患者中，6例转换为巩膜敷贴放疗或外照射放疗。
正在进行的OptimUM-09试验的中期结果报告了95例患者的结果，包括眼球摘除队列56例和放疗队列39例。83%的可评估患者观察到肿瘤缩小，54%实现超过20%的缩小。眼球摘除队列57%的患者实现眼球保留，放疗队列70%的患者经历了预测眼部辐射剂量的降低。重要的是，眼球摘除和放疗队列中基线视力分别在55%和61%的患者中改善，凸显了PKC抑制的潜在功能获益。基于这些令人鼓舞的新辅助数据，III期OptimUM-10试验（NCT07015190）已启动并正在招募。该随机研究旨在评估新辅助达罗韦塞替联合确定性局部治疗与即刻局部治疗相比是否改善眼球保留和功能结局。
ImmTACs
Tebentafusp是首个免疫动员性单克隆T细胞受体抗癌（ImmTAC）药物，将T细胞重定向至表达黑色素细胞特异性抗原gp100的HLA-A*02:01阳性UM细胞。其由高亲和力T细胞受体（特异性针对gp100-HLA复合物）与抗CD3单链可变片段融合构成。该设计使UM细胞的选择性结合，同时募集和激活多克隆T细胞，从而促进肿瘤定向细胞毒性免疫反应。基于III期IMCgp100-202研究（NCT03070392）的结果，tebentafusp获FDA和欧洲药品管理局批准作为转移性UM的单药治疗。Tebentafusp与研究者选择的单药达卡巴嗪、帕博利珠单抗或伊匹木单抗相比，实现更高的客观缓解率（ORR，11% vs. 5%）、更长的mOS（21.6 vs. 16.9个月）和更高的3年OS率（27% vs. 18%）。值得注意的是，tebentafusp观察到的生存获益与影像学肿瘤反应无直接相关，提示尽管影像学疾病负荷无实质性减少仍存在临床有意义的效果，并强调需要替代性预后生物标志物。为此，ctDNA水平降低>50%被显示与改善结局显著相关（死亡HR：0.41；95%CI：0.25-0.67）。
鉴于这些有利的临床结局，tebentafusp目前正在新辅助 setting 中研究。一项招募中的II期试验（NCT06414590）正在评估单药新辅助tebentafusp用于HLA-A*02:01阳性、除完全眼球摘除外不可切除的大型原发UM。同时，tebentafusp也在一项招募中的II期研究（NEO-TB，NCT07057596）中作为可切除肝转移且无肝外疾病患者局部治疗前的新辅助策略进行测试。
免疫检查点抑制
免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变皮肤黑色素瘤的管理，但在UM管理中确立不足，主要由于转移性 setting 中单药ICI观察到的低缓解率（0-4%）。更近一些，ICI双联方案显示出更有前景但仍属适度的活性，ORR高达18%。在皮肤黑色素瘤中，新辅助联合ICI在缓解者中显示出显著更优的无复发生存。这一范式能否转化至UM尚属未知，因无疗效数据可用。基于最近UM辅助ICI显著改善无病生存的证据，新辅助 setting 的前瞻性评估是有必要的，不仅为了潜在的局部减瘤和眼球保留，也为了在最早可能阶段针对隐匿性系统性播散的系统性策略。一项I期研究（NCT07501117）已设计用于评估HLA-A*02:01阳性、高危UM患者的新辅助伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，预计很快开始招募；主要终点为治疗相关不良事件和治疗完成率，同时研究旨在评估缓解率、无转移生存（MFS）和OS。
辅助治疗方法
化疗
传统化疗在转移性UM中历史上显示出极小的临床活性。在已测试的药物中，烷化剂达卡巴嗪研究最为广泛且是最常用的化疗药物，但单药或联合方案中结局始终不佳。在III期SUMIT试验（NCT01974752）中，单药达卡巴嗪未能实现客观缓解，而达卡巴嗪联合MEK抑制剂selumetinib产生3%的ORR。类似地，达卡巴嗪和曲奥舒凡的联合在II期临床研究中未产生客观缓解。与这些发现一致，达卡巴嗪在辅助 setting 中也未显示临床获益。在一项348例脉络膜黑色素瘤（厚度>5mm和/或直径>10mm）的研究中，达卡巴嗪单药与观察相比5年OS率无差异（72% vs. 68%）。此外，低剂量达卡巴嗪联合干扰素-α-2b作为高危细胞遗传学（3号染色体单体）患者辅助方案的探索在II期试验（NCT01100528）中显示，与监测相比改善了5年无转移生存（MFS）率（64% vs. 33%）和5年OS率（66% vs. 37%），但调整年龄、肿瘤大小和初始治疗的差异后生存获益不显著。除达卡巴嗪外，烷化剂福替莫司汀也在辅助 setting 中探索。在III期FOTEADJ试验（NCT02843386）中，患者随机接受辅助福替莫司汀单药或监测。中期分析显示3年MFS（60.3% vs. 60.7%）和3年OS（两组均为79.4%）无差异后，研究提前终止。
靶向治疗
舒尼替尼
舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在转移性UM setting 中显示出临床效果，可能因其对c-KIT和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的活性。c-KIT基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，调节包括黑色素细胞在内的多种细胞类型的细胞分化、增殖和存活。在UM中，c-KIT在约80%的病例中表达，而激活c-KIT突变在脉络膜和睫状体黑色素瘤中检出率为9%。VEGF在肿瘤新生血管形成中发挥核心作用，转移性UM的血清VEGF-A水平显著高于局部病变。
在转移性 setting 中，舒尼替尼在17例治疗患者中实现65%的疾病控制率（DCR），包括12例疾病稳定和1例部分缓解，mOS为8.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为4.0个月。随后，Valsecchi等的回顾性研究报告辅助舒尼替尼与历史对照相比显著改善OS（HR：0.53；95%CI：0.29-0.99，p=0.041），尽管试验组存在显著更差的细胞遗传学或分子特征。更近一些，II期试验（NCT02068586）的结果报告6个月辅助舒尼替尼治疗的2年OS率为95.6%，而丙戊酸为90.7%，从而满足研究的主要终点（将历史参考从70%提高至85%）。舒尼替尼的18个月无复发生存（RFS）率为75.6%，丙戊酸为62.8%。由于舒尼替尼表现出长达随机化后3年的改善趋势，建立了新的队列以评估12个月辅助舒尼替尼能否进一步延长RFS和OS。此外，第三个队列目前正在评估两种治疗策略12个月的联合。
克唑替尼
c-间充质-上皮转换因子（c-MET）是UM中另一研究性治疗靶点。在原发和转移UM样本中，c-MET表达在超过90%的病例中观察到，并与黑色素瘤特异性死亡率相关。克唑替尼作为c-MET抑制剂，有效抑制UM细胞的体外迁移并减少UM异种移植模型的转移发展。克唑替尼作为辅助治疗在II期临床试验（NCT02223819）中评估，纳入基底直径≥12mm且GEP 2类特征的UM。中位随访47.1个月后，克唑替尼与历史队列相比未带来临床获益（RFS：34.9 vs. 32.3个月），研究未达主要终点（32个月远处RFS率75%）。
ImmTACs
当前活跃的TebeMRD研究（NCT05315258）是一项II期、多中心研究，评估6个月辅助tebentafusp用于HLA-A*0201阳性、术后监测期间检出MRD（以ctDNA检出定义）的UM患者。确定性局部治疗后，患者每3个月进行纵向ctDNA监测，最长24个月，分子复发证据出现时启动tebentafusp。ATOM研究（NCT06246149）是一项随机III期试验，评估原发肿瘤手术或放疗后辅助tebentafusp与监测的比较。
树突状细胞疫苗
树突状细胞是专职抗原呈递细胞，在癌症免疫循环中发挥关键作用，通过处理和呈递黑色素瘤相关抗原并激活初始CD8+ T细胞，从而诱导抗肿瘤免疫反应。这些细胞可在体外负载黑色素瘤衍生抗原，随后给药以刺激肿瘤特异性T细胞反应。在II期研究（NCT00929019）中，转染编码黑色素瘤相关抗原gp100和酪氨酸酶mRNA的自体树突状细胞被用于3号染色体单体高危原发UM患者。在产生疫苗诱导UM特异性T细胞反应的患者中，中位OS为51.8个月，3年OS为79%，与3号染色体单体UM的历史结局相比更为有利。基于这些结果，树突状细胞疫苗随后在随机多中心III期试验中针对高危UM患者与单纯观察进行比较，结果尚待公布。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制
HDAC抑制剂通过阻断HDAC酶活性调节染色质结构，使平衡向组蛋白乙酰化倾斜，导致转录重编程。在多种肿瘤类型中，HDAC抑制已被证明通过多样分子通路产生多效性抗肿瘤效应，同时很大程度上 spared 正常细胞，后者对这些表观遗传扰动相对抵抗。
Quisinostat是泛HDAC抑制剂，以对HDAC4的异常高效力为特征，这与大多数临床可用HDAC抑制剂对该同工酶有限活性形成鲜明对比。HDAC4是BAP1肿瘤抑制轴内的关键下游效应器，为quisinostat在UM中的增强活性提供了机制依据。早期HDAC抑制剂包括丙戊酸和vorinostat，已被证明在体外UM模型中诱导细胞分化和转录组重编程；然而，这些效应仅在超生理浓度下观察到，可能反映其对HDAC4的相对弱抑制。Quisinostat还通过PI3K/AKT通路抑制和G0/G1期阻滞诱导发挥抗癌效应。Kuznetsoff等在UM细胞系中评估quisinostat，报告其在BAP1突变模型中显著抑制肿瘤生长，而BAP1野生型对应物中活性最小。Quisinostat目前作为高危UM患者的辅助单药在II期研究（NCT06932757）中研究。此外，丙戊酸目前联合舒尼替尼在II期研究中作为辅助方案评估。该研究第一队列的最终结局显示，单药丙戊酸与2年OS 90.7%和18个月无复发生存率62.8%相关。
免疫检查点抑制
在评估高危原发UM患者辅助伊匹木单抗的I/II期研究中，3年MFS为80%，mOS未达到。鉴于样本量小（10例患者）和无对照组，该研究需谨慎解读。此外，联合ICI也被研究以增强抗肿瘤疗效。在一项前瞻性II期研究中，辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与匹配对照相比显著改善高危原发UM患者的3年远处无复发生存（70.4% vs. 43.4%，P=0.018）。尽管存在这一明显获益，治疗伴随相当大的毒性：近一半患者经历≥3级治疗相关不良事件，44%因毒性停药。这些结果提示，虽然强化免疫检查点阻断可带来早期转移复发的一定减少，但其临床实用性因耐受性差而受限。
激素治疗
褪黑素是松果体产生的主要在晚间分泌入血液和脑脊液的激素。因已证明的抗肿瘤、免疫调节和低毒性特征，目前正在UM中作为辅助治疗进行研究。褪黑素已被显示发挥多效性抗癌效应，包括AKT通路抑制、活性氧产生诱导、PD-L1抑制、RZR受体失活及随后HIF-1活性抑制。体外，褪黑素在纳摩尔浓度下抑制UM细胞生长，对正常细胞影响最小。褪黑素通过激活褪黑素受体（尤其MTNR1A和MTNR1B）抑制增殖和诱导UM细胞系凋亡，还可调节肿瘤代谢和免疫反应。在另一项临床前研究中，褪黑素被纳入靶向UM的纳米结构脂质纳米颗粒，显示抗炎特性，同时维持角膜细胞活力。基于既往晚期癌症褪黑素临床试验的阳性结果，当前正在招募的III期试验（NCT05502900）评估辅助口服褪黑素（晚10点服用，持续5年）用于非转移性UM患者，以评估其是否降低转移复发风险。
结论
UM呈现一个显著悖论：优异的局部疾病控制叠加不可接受的高疾病特异性长期死亡率，归因于转移性播散。稳健的临床前和病理学证据支持延长的微转移灶休眠。在此休眠期，播散肿瘤细胞处于血管生成抑制和免疫平衡状态，随后转变为明显转移性生长。这种生物学活跃但临床隐匿的间期，代表一个关键但未被充分利用的治疗窗口。
当前UM管理与疾病生物学不匹配，因其很大程度上仍是反应性的，系统性治疗保留用于影像学可见的转移灶，此时治疗选择有限且预后不良。这种失配解释了转移性 setting 中结局改善的失败，尤其当肝外疾病存在时。临床明显的转移复发不应被视为UM不可避免的结局，而应被视作可通过预防管理的疾病连续体的一部分。因此，研究人员认为早期系统性干预标志着UM管理的新前沿，努力应聚焦于使这一方法成功。
在负面试验的漫长停滞期后，tebentafusp在转移性疾病的批准以及其他新型治疗策略的近期发展，标志着UM的突破期，并将围手术期系统性方法带入研究焦点。各种其他进展促进了这一转变：对UM疾病生物学和遗传背景的更深入理解；更好的风险分层和MRD早期检测；新生物标志物、靶点和通路（如PRAME）的识别；PKC抑制剂新辅助 setting 中可测量肿瘤退缩的阳性早期阶段结果；以及免疫治疗联合局部干预改善的疾病结局。
这一兴趣体现在ESMO 2025会议上的多项报告，报道了UM转移性（IMA203 I期试验、CHOPIN II期试验、PLUME II期试验）和原发病变中阳性、潜在实践改变的新型治疗策略数据。在围手术期方法中，达罗韦塞替也许是临床最先进的药物，显示出大量的局部减瘤。这些发现提供了系统性治疗可以有意义改变原发UM局部治疗决策的具体证据，同时提出一个重要问题：新辅助治疗能否实现肿瘤缩小之外的获益。确证性试验需要确定达罗韦塞替或不同治疗模式是否改变微转移进展以及在何种程度上，新辅助策略是否转化为长期生存获益，推动早期疾病领域前进。
为此方向，液体活检技术已作为UM个性化治疗的有前景工具出现。通过实现循环中肿瘤衍生物质的最小侵入性、纵向评估，ctDNA提供了识别转移进展高风险患者、完善风险分层和定制围手术期治疗策略的潜力。这代表了该领域最可行的机会之一。尽管UM中早期转移播散的可能性很高，ctDNA的临床整合仍不如其他恶性肿瘤先进，尤其指导治疗决策方面。新辅助和辅助系统性治疗并非无风险，辅助纳武利尤单抗/伊匹木单抗的高不良事件率即为明证，因此ctDNA可协助选择有MRD的高风险患者，同时免除非可检出疾病患者不必要的潜在毒性。当前研究仍为观察性，但已建立干预性研究评估ctDNA指导决策的基础。研究人员强烈认为ctDNA应是UM的中心研究重点，因其提供实时可行洞察；重要的是，它将回答未来问题：当早期干预可以有意义改变疾病自然史时，以及当侵袭性肿瘤生物学仅仅超过我们的工具时。
综合而言，UM已进入一个激动人心的阶段，围手术期系统性治疗进展不仅有望改善局部疾病控制和实现眼球保留，还有望解决长期未满足的生存获益需求。该领域在疾病生物学阐明方面取得实质性进展；这些知识现在必须转化为临床获益。围手术期成功不应仅由可测量眼内疾病中被移除或根除的部分来定义，而应由系统性未被见的部分来定义。UM的未来管理将需要个性化、生物学驱动的方法，在临床明显之前预测和治疗复发，从根本上改变疾病自然史。个性化治疗选择将取决于HLA状态、PRAME表达、肿瘤基因组学、ctDNA水平等多种因素，进一步研究应聚焦于识别最可能从早期系统性干预中获益的患者亚组。尽管当前治疗仍不足治愈大多数转移性UM患者，新兴的新辅助和辅助数据支持谨慎的乐观，即更早的系统性治疗可能延长生存、减少复发，并在选定的生物学定义亚组中实现持久疾病控制。
