男性心脏代谢风险的表观遗传特征：加速衰老与差异性甲基化在多个队列中的一致性表现

《Clinical Epigenetics》：Epigenetic signatures of cardiometabolic risk in men: accelerated aging and differential methylation replicated across cohorts

摘要

背景

男性更容易患上心血管疾病和代谢紊乱，发病年龄更早且病情进展更快，这可能是由表观遗传修饰，尤其是DNA甲基化所导致的。我们的目标是在一个仅由男性组成的群体中，全面分析与多种心脏代谢疾病相关的表观遗传特征。

研究结果

我们从患有心脏代谢疾病（高血压、缺血性心脏病、肥胖、血脂异常）的男性以及年龄匹配的健康对照组的全血样本中，获得了新的DNA甲基化谱型。研究结果显示，这些患者的表观遗传年龄加速现象十分明显，尤其是在第二代表观遗传时钟（GrimAge、GrimAge2）和衰老速度检测指标（DunedinPACE）中更为突出，同时其表观遗传端粒长度（DNAmTL）也有所缩短。值得注意的是，在所评估的19种第一代表观遗传时钟中，没有一种对这类疾病具有敏感性。全表观基因组关联分析发现了差异性甲基化位点（DMPs），这些位点在患者组中普遍呈现低甲基化状态。通过对这些DMPs对应的基因进行集富集分析，发现了九个不同的生物通路群，它们反映了与心脏代谢疾病相关的多因素作用机制，包括慢性炎症、GPCR信号传导失调、代谢紊乱、线粒体功能障碍、血管重构以及肾脏电解质调节等。包括GrimAge加速、DunedinPACE升高、DNAmTL缩短以及炎症和GPCR通路活跃度增加在内的关键发现，在另一组患有动脉粥样硬化的男性中得到了重复验证。

结论

患有心脏代谢疾病的男性存在表观遗传衰老加速现象，且其DNA甲基化特征也与心脏代谢疾病相关。通过对多种表观遗传时钟模型的分析，只有第二代（GrimAge）和第三代（DunedinPACE）模型对所研究的简单疾病表现出较高的敏感性。而旨在预测实际年龄的第一代模型则未能检测到两组之间的显著差异，这说明其在这类疾病中的应用价值有限。原始研究组和独立验证研究组所得结果的一致性，进一步证明了这些表观遗传改变的真实性。我们的研究发现了可通过微创血液样本检测的潜在生物标志物，这些标志物有助于对男性的疾病风险进行早期分类，并监测疾病进展情况，因此有必要开展进一步的前瞻性研究，以便将其应用于临床实践。