摘要
越来越多的证据表明，携带BRCA1或BRCA2致病性种系变异（PGV）的人患胃癌的风险更高。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，负责促进同源重组以修复双链DNA断裂。本研究的目的是比较BRCA1和BRCA2携带者与非携带者在胃上皮及患者来源的胃类器官（PDGO）中的差异，以确定这些携带者是否存在早期胃癌发生的迹象。首先，通过对胃上皮活检的分析，发现BRCA2携带者的胃窦上皮中增殖标志物Ki-67的表达水平更高；此外，BRCA1和BRCA2携带者的活检样本中双链DNA损伤也明显增加。进一步使用PDGO进行研究后，发现与非携带者相比，BRCA1和BRCA2携带者的PDGO具有更强的生长优势。同时，与非携带者PDGO相比，BRCA1和BRCA2携带者PDGO的Ki-67表达水平更高，双链DNA损伤也更严重。重要的是，这些PDGO均未出现BRCA1或BRCA2杂合性丢失的迹象，这可能表明存在单倍体功能不足的现象。综上所述，这些新发现表明，BRCA1和BRCA2携带者的单倍体功能不足可能导致胃上皮出现DNA损伤，而这可能成为引发胃癌发展的早期因素。
BRCA1和BRCA2 PGV携带者患胃癌风险升高的原因可能是单倍体功能不足，因此有必要进一步研究与BRCA1和BRCA2相关的胃癌发病机制。
数据可用性
本研究生成的DNA测序数据已公开存储在序列读取档案库中，BioProject编号为PRJNA1348208。各PDGO的访问编号如下：SRR36091259、SRR36091258、SRR36091257、SRR36091256、SRR36091255、SRR36091254、SRR36091252、SRR36091251、SRR36091250、SRR36091249、SRR36091265、SRR36091264、SRR36091253、SRR36091244、SRR36091241、SRR36091240、SRR36091239、SRR36091238、SRR36091263、SRR36091262、SRR36091243、SRR36091242、SRR36091261、SRR36091260、SRR36091248、SRR36091247、SRR36091246以及SRR36091245。本研究生成的所有其他数据，可向相应作者提出请求后获取。
