人工智能辅助的CRISPR筛选技术发现了银屑病的治疗靶点

《Nature Communications》：AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis

摘要

全球有超过1.25亿人患有银屑病。针对IL-17/IL-17RA通路的生物制剂虽然有效，但需要全身给药，成本高昂，且不适合部分患者。要开发局部使用的小分子替代药物，就需要更深入地了解银屑病病灶中的主要效应细胞——角质形成细胞中IL-17受体A（IL17RA）的调控机制。在此，我们针对原代人类表皮角质形成细胞中表面IL17RA的调控因子进行了全基因组CRISPR敲除筛选。我们结合实验验证以及基于功能基因组学数据训练的语言模型框架VirtualCRISPR，筛选出了具有潜在作用的因子，并对两种与IL17RA关联较少的调控因子进行了验证：5-脂氧合酶（ALOX5）和催产素受体（OXTR），这两种因子通过不同的细胞内机制发挥作用。作为ALOX5抑制剂的局部用齐留通以及作为OXTR拮抗剂的克利戈西班，能够抑制小鼠因咪喹莫特引发的银屑病样皮炎，其效果与全身用的抗IL-17RA抗体类似。通过将人工智能引导的筛选与基因扰动筛选相结合，这项研究为从候选基因筛选到生物学验证及治疗药物发现提供了高效途径。