综述：全氟和多氟烷基物质相关血管衰老的影像学与分子生物标志物：一项叙述性综述

《International Journal of Molecular Sciences》：Imaging and Molecular Biomarkers of PFAS-Related Vascular Aging: A Narrative Review

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类持久性环境污染物，其与心血管疾病的关联日益受到关注。在显性心血管疾病发生前识别血管衰老的早期表现，对优化心血管风险分层及预防策略至关重要。新兴证据表明，PFAS暴露可导致影像学可检测的血管及动脉粥样硬化早期改变，包括颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加、动脉僵硬度升高及内皮功能障碍。相比之下，其与冠状动脉钙化进展及冠状动脉狭窄的关联证据仍十分有限。从机制层面来看，PFAS暴露通过促进内皮功能障碍、氧化应激、慢性炎症、脂质代谢紊乱及遗传与表观遗传修饰，共同驱动血管过早衰老及代谢异常。影像学与分子生物标志物的联合应用，可为PFAS相关血管损伤背后的结构、功能及生物学进程提供互补性见解，但截至目前，该领域仍处于探索初期。本叙述性综述系统梳理了PFAS诱导血管衰老的影像学及分子生物标志物相关研究证据，探讨其在心血管风险评估中的潜在价值，同时指出当前研究的关键知识缺口，强调需开展高质量的流行病学及多组学研究以验证上述生物标志物、阐明因果机制，并推动其在心血管与环境健康监测中的应用。

1. 1.
   引言
   全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类合成化学品，近几十年来广泛应用于工业及消费品领域，涵盖消防泡沫、溶剂、个人护理产品、纺织品涂层、不粘炊具及食品包装材料等。由于多数应用场景属企业专有信息，特定PFAS的使用种类及剂量常难以明确。碳-氟键的高稳定性赋予PFAS极强的环境持久性与抗降解能力，使其可在环境及人体组织中蓄积。目前，人体多种生物基质中均可检出PFAS，反映出人群通过污染的食物与饮用水、室内空气及粉尘吸入、经处理材料的皮肤接触等途径的广泛暴露。其中，全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）等长链PFAS因产量大、人体内半衰期长、生物富集性强及毒性较高，备受关注。
   毒理学与流行病学研究已证实PFAS暴露与心血管疾病、生殖发育毒性、哮喘等肺部不良结局及癌症等多种健康损害相关。横断面、纵向流行病学及实验研究结果一致支持PFAS暴露与心血管风险及死亡率升高的关联，早期血管改变被认为是关键中介环节。PFAS可通过内皮功能障碍、氧化应激、慢性低度炎症及脂质代谢紊乱等相互关联的生物学机制促进动脉粥样硬化，进而加速血管衰老。
   影像学研究发现PFAS暴露与CIMT增加、动脉僵硬度升高及血流介导的舒张功能（FMD）受损等亚临床动脉粥样硬化标志物相关，但PFAS暴露与冠状动脉钙化进展的直接证据仍较匮乏，现有研究提示其可能通过血脂异常及全身炎症间接发挥作用。分子层面的研究则显示，PFAS暴露可引起遗传与表观遗传改变，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、核因子κB（NF-κB）、肝X受体α等通路，导致血管炎症、活性氧（ROS）生成及内皮功能障碍，最终引发血管损伤与动脉粥样硬化。
   综上，亟需整合多维度策略以捕捉PFAS对血管系统的早期、多层次影响。无创血管成像技术可检测临床前结构与功能改变，分子生物标志物则可反映细胞及亚细胞水平的早期扰动，二者互补的特性使其成为改善PFAS暴露人群早期风险识别的重要框架，但目前此类联合策略尚未得到系统评估。本综述旨在分析PFAS诱导血管衰老的血管成像及细胞分子生物标志物相关证据，评估其整合入心血管风险分层模型的潜力，强调需开展整合多组学方法的纵向人群研究以验证工具、阐明因果关系，推动其在心血管风险评估中的应用，从而减轻PFAS相关血管疾病的长期负担，为制定有效的预防与监管策略提供依据。
2. 2.
   文献检索
   本综述为叙述性综述，旨在全面梳理PFAS暴露与血管衰老生物标志物相关的研究证据。虽未采用系统评价流程，但采用预设纳入排除标准的结构化文献检索以提升研究筛选的透明度、可重复性与全面性。检索于2026年5月20日在PubMed与Scopus数据库完成，覆盖两大主题：血管衰老的影像学生物标志物、血管衰老、动脉粥样硬化及心血管疾病相关的分子生物标志物，详细检索策略见补充材料。
   检索未限制发表时间、语言、人群特征及研究设计，纳入各年龄段人群（含儿童）研究、动物模型及细胞培养实验研究，同时纳入横断面与纵向研究。研究筛选经题目与摘要初筛后行全文评估，纳入标准包括：评估至少一种PFAS（含PFAS混合物）；评估至少一种与血管衰老、动脉粥样硬化或心血管疾病相关的影像学或分子生物标志物；详细描述生物标志物的测量、采集或处理流程，以及分析PFAS-生物标志物关联的统计学方法。排除综述、社论、会议摘要、病例报告及无相关生物标志物结局的研究，同时通过追溯纳入研究及相关综述的参考文献补充检索未收录文献。
   影像学生物标志物包括动脉僵硬度（通常经脉搏波传导速度[PWV]评估）、CIMT、FMD、计算机断层扫描（CT）或双能X线吸收法（DXA）评估的冠状动脉与主动脉钙化、冠状动脉造影评估的冠状动脉狭窄。分子生物标志物涵盖氧化应激与氧化还原失衡标志物、炎症标志物、线粒体功能障碍标志物、内皮功能障碍标志物、DNA损伤与遗传毒性标志物、端粒生物学标志物、表观遗传调控标志物（含DNA甲基化、microRNA、组蛋白修饰）及脂质代谢标志物。
3. 3.
   文献证据
   影像学相关检索共检出62篇文献，去重后39篇进入题目摘要筛选，17篇进入全文评估，最终纳入16篇。分子生物标志物相关检索共检出268篇文献，去重后186篇进入题目摘要筛选，23篇进入全文评估，最终纳入21篇，其中4篇研究同时涉及两类生物标志物。
   3.1 影像学生物标志物
   纳入的16项研究中，12项为横断面研究，1项为纵向研究，1项为长期随访的前瞻性队列研究，2项为动物模型对照实验研究。14项人体研究中包含2项儿童队列研究，部分流行病学研究基于同一人群队列数据，如2项研究采用乌普萨拉老年血管前瞻性研究（PIVUS）队列数据，2项研究基于美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据。
   影像学技术方面，75%的研究采用超声评估CIMT、PWV（颈动脉或腹主动脉水平）或FMD，12.5%采用DXA，CT与冠状动脉造影各占6.25%。统计学方法涵盖常规线性回归、logistic回归至结构方程模型、贝叶斯核机器回归、加权分位数和回归、分位数g计算、限制性立方样条、混合效应模型及主成分分析（PCA）等高级方法，分析多校正人口社会学、生活方式及临床混杂因素，部分研究通过Bonferroni校正、Holm法或错误发现率控制进行敏感性分析与多重检验校正。
   3.1.1 颈动脉内膜中层厚度（CIMT）
   10项研究采用超声评估CIMT，其中8项报道血清或血浆PFAS浓度与CIMT呈正相关。上海6家医院招募的957对母婴队列研究显示，孕早期母体血浆PFAS浓度越高，后代4岁时CIMT越低，该研究未考虑儿童早年PFAS暴露情况。亚利桑那州38名平均50岁、从业超5年的消防员队列研究未发现12种血清PFAS与CIMT的关联，分析校正了年龄及心脏代谢危险因素但未进行多重检验校正。瑞典1016名70岁人群的颈动脉超声研究采用Artery Measurement Software分析图像，未发现8种血液PFAS与CIMT的基线关联，但推测女性可能在PFAS与动脉粥样硬化的关联中起调节作用。纽约州锡拉丘兹291名9-11岁儿童的队列研究显示，血清全氟癸酸（PFDA）浓度越高，基线及急性心理应激状态下的CIMT越大，广义线性模型与贝叶斯核机器回归分析提示PFAS可能在儿童期即发挥心血管干扰作用。中国台湾两项队列研究均发现PFOS与CIMT呈正相关，其中一项针对848名学生的研究显示关联在校正混杂因素及多重检验后仍显著；另一项针对664名12-30岁青年的研究则发现PFOS与CIMT呈非线性关联，在女性、非吸烟者、12-19岁人群及体重指数低于24 kg/m²人群中关联更强。瑞典PIVUS队列的10年纵向随访研究显示，基线时PFAS与CIMT无关联，但重复测量的纵向分析发现6种PFAS与CIMT进展呈正相关，混合效应模型分析提示传统心血管危险因素未介导该关联。加拿大魁北克北部535名15-87岁原住民的队列研究通过PCA提取以PFOA、PFOS、全氟己烷磺酸（PFHxS）为主的暴露主成分，线性回归分析显示三种PFAS均与CIMT呈正相关。
   3.1.2 脉搏波传导速度（PWV）
   ApoE^-/-小鼠实验显示，PFOS暴露组CIMT与颈动脉PWV呈剂量依赖性升高，提示PFOS可能具有促动脉粥样硬化作用。C57BL/6J小鼠的对照实验发现，暴露于PFOS替代品6:2 Cl-PFESA、聚苯乙烯纳米颗粒或二者联合的小鼠，腹主动脉PWV较对照组升高，主动脉弹性降低，提示两种污染物可能存在血管系统协同效应。
   3.1.3 血流介导的舒张功能（FMD）
   唯一一项FMD相关研究纳入94名无确诊心血管疾病的中年美国成年人，线性回归、加权分位数和回归及贝叶斯核机器回归分析显示PFAS混合物与FMD呈负相关，全氟庚酸（PFHpA）水平越高，内皮功能受损越显著。
   3.1.4 钙化
   3项研究探讨血清PFAS水平与冠状动脉或主动脉钙化的关联。糖尿病预防项目纳入的666名美国参与者研究显示，基线及2年时6种PFAS平均水平与13-14年后CT评估的冠状动脉及主动脉钙化风险呈正相关，但PFAS混合物的关联无统计学意义。两项基于NHANES 2013-2014数据的DXA评估主动脉钙化研究显示不一致结果：一项针对1005名中老年人的研究发现PFHxS、全氟癸酸（PFDeA）、全氟壬酸（PFNA）及PFAS混合物与钙化风险正相关；另一项针对913名40-80岁人群的研究经多重检验校正后未发现PFAS与主动脉钙化的显著关联。
   3.1.5 冠状动脉狭窄
   针对河北571名18-80岁冠状动脉狭窄患者的1年随访研究显示，校正混杂因素及多重检验后，PFOS与冠状动脉狭窄严重程度（Gensini评分、病变血管数）及不良心血管预后呈正相关。

3.2 分子生物标志物

3.2.1 氧化应激、炎症与内皮功能障碍

9项研究证实PFAS暴露通过氧化应激、内皮功能障碍及炎症的相互作用促进血管损伤与动脉粥样硬化进展。体外研究显示，PFOS可诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）内ROS剂量与时间依赖性升高，上调白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、环氧合酶-2（COX-2）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、P-选择素等促炎介质，增强THP-1单核细胞与内皮细胞的黏附，促进内皮激活与血管炎症。进一步机制研究发现PFOS可诱导HUVECs铁死亡相关内皮损伤，表现为脂质ROS积累、长链脂酰辅酶A合成酶家族成员4表达上调，谷胱甘肽过氧化物酶4、铁蛋白重链1、血红素氧合酶-1及一氧化氮水平降低。转录组分析显示PFOS可激活内皮细胞内质网应激（ERS）的血红素调节抑制剂/eIF2α/激活转录因子4分支，通过NF-κB及JAK2/STAT3通路上调COX-2、ICAM-1及IL-6。PFOS替代品钠对全氟壬烯氧基苯磺酸盐（OBS）也可诱导HUVECs ROS生成并激活PERK-eIF2α-ATF4通路，进而触发NF-κB信号、炎症反应、单核细胞黏附、内皮迁移受损及屏障功能障碍。

产前大鼠暴露模型显示，母体PFOS暴露可导致子代成年后持续性高血压及血管舒张功能受损，男性子代内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低，女性子代eNOS表达与活化均受抑制，提示发育期暴露可导致NO信号与血管稳态的长期破坏。ApoE^-/-小鼠中，PFOS暴露可促进巨噬细胞向促炎性M1表型极化，NF-κB通路激活介导该效应，抑制NF-κB可显著减轻PFOS相关炎症反应。6:2 Cl-PFESA与聚苯乙烯纳米塑料共暴露可通过激活NF-κB/NLR家族pyrin结构域 containing 3（NLRP3）炎性小体通路诱导内皮功能障碍与血管重构，伴随NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白、cleaved caspase-1（CASP1）、gasdermin D及IL-1β表达升高，促进内皮细胞焦亡，抑制NF-κB可显著减弱炎性小体激活与内皮细胞死亡。OBS暴露也可诱导ApoE^-/-小鼠内皮损伤、氧化应激、胶原沉积及血管炎症。

人群研究验证了上述机制的临床意义。中国台湾848名青少年的研究显示，血清PFOS浓度与循环内皮微粒（CD31⁺/CD42a^-）及血小板微粒（CD31⁺/CD42a⁺）呈正相关，提示PFOS相关内皮损伤参与早期血管重构与亚临床动脉粥样硬化。另一项人群研究发现PFAS混合物暴露与高胆固醇血症、低密度脂蛋白胆固醇升高、高血压及高尿酸血症相关，高敏C反应蛋白及血清铁蛋白等炎症标志物可解释上述关联的大部分效应，支持慢性低度炎症是PFAS致人群心血管与血管疾病的核心通路。

3.2.2 脂质代谢紊乱

实验研究证实PFAS可干扰脂质代谢。人U937源巨噬细胞中，PFOS与PFOA可显著增加细胞内脂质与胆固醇蓄积，促进泡沫细胞形成，PPAR信号激活介导该效应，抑制PPARγ可部分逆转脂质蓄积。PFAS还可调控脂质代谢与炎症相关基因表达，上调IL-1β、COX-2、AKR1C3、纤溶酶原激活物抑制剂-2、基质金属蛋白酶（MMP）1及MMP-12，下调CYP8B1与羊毛甾醇合酶（LSS），伴随核因子红细胞2相关因子2信号与氧化应激反应激活，在炎症与氧化还原失衡背景下促进斑块形成。网络毒理学分析鉴定出白蛋白、碳酸酐酶2（CA2）、PPARγ、AKT1、STAT3、MMP-9、CASP1、CASP3及IL-10等关键分子靶点，构建了PFAS暴露与心血管疾病的网络关联。

体内研究一致显示PFAS暴露可扰乱系统性脂质代谢并加速动脉粥样硬化。LDLr^-/-小鼠暴露于5种PFAS混合物（PFOA、PFOS、PFNA、PFHxS、GenX）后，循环总胆固醇轻度升高约10%，但脂蛋白分布显著改变，中间密度脂蛋白升高25%，致动脉粥样硬化性LDL7亚组分升高206%。主动脉巨噬细胞转录组分析显示900余个基因差异表达，脂质代谢、脂肪酸合成、胆固醇处理及泡沫细胞发育通路显著富集，脂肪酸结合蛋白4、脂肪酸合酶及趋化因子CXCL2、CXCL17等基因表达上调，呈现泡沫细胞样巨噬细胞表型。OBS暴露较PFOS更易诱导循环脂质异常升高与血管炎症反应，其通过激活NF-κB与MAPK/ERK通路、增加内皮通透性发挥血管毒性。整合毒基因组学分析显示，混合PFAS暴露后脂质代谢与动脉粥样硬化是最显著富集的通路，脂质处理、炎症信号、凋亡及JAK-STAT通路同步改变，提示PFAS在免疫与心血管调控网络紊乱背景下介导代谢异常。

NHANES 2005-2018数据分析显示，青少年血清PFOS、PFOA、PFNA浓度与低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯及血浆致动脉粥样硬化指数呈正相关，混合物分析证实PFAS暴露对脂质异常存在累积效应，红细胞叶酸可部分减弱上述关联，提示一碳代谢可调节PFAS相关脂质紊乱。网络毒理学进一步验证了PPARγ、IL-10、CASP1、CA2及白蛋白等脂质调控与动脉粥样硬化相关分子靶点的作用。

3.2.3 表观遗传调控

流行病学研究首次发现DNA甲基化参与PFAS相关血管损伤。中国台湾1425名中青年人群研究显示，血清PFOS浓度与全局DNA甲基化水平（5-甲基-2'-脱氧胞苷/脱氧鸟苷比值）呈正相关，结构方程模型提示PFOS既可直接也可通过DNA甲基化改变间接影响血管衰老，表观遗传调控可能介导PFAS的血管效应。纵向表观基因组关联研究进一步发现，孕期PFAS暴露可导致新生儿出生及青春期外周血中435个CpG位点甲基化改变，其中413个与PFNA相关，12个与PFOA相关，8个与PFHxS相关，2个与PFOS相关，多个差异甲基化位点映射至心血管疾病、代谢调控相关基因，提示产前PFAS暴露可诱导持久的表观遗传编程效应，具有远期 cardiometabolic后果。

microRNA调控异常也是PFAS血管毒性的重要机制。瑞典Ronneby高暴露队列女性研究发现，PFOS与PFHxS暴露升高与miR-101-3p、miR-144-3p及miR-19a-3p表达下调相关，这些miRNA靶向PPARα、DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶等基因，参与心血管疾病、血管功能及炎症通路调控，其中DNMT3A作为关键DNA甲基转移酶，连接了PFAS相关miRNA紊乱与DNA甲基化通路。美国与希腊两项独立队列研究均发现PFAS暴露与循环miR-148b-3p、miR-29a-3p表达下调相关，miR-29家族成员参与细胞外基质重构、纤维化及血管衰老，提示PFAS相关miRNA改变可能通过调控组织重构与炎症过程介导长期血管功能障碍。网络毒理学分析还鉴定出miR-130b-3p、miR-130a-3p及miR-129-5p等PFAS相关miRNA，其功能富集于脂质代谢、脂肪酸加工及心血管调控通路。此外，OBS暴露可改变内皮细胞miRNA-mRNA调控网络，涉及多个心血管疾病相关靶点，进一步支持转录后表观遗传机制在PFAS血管毒性中的作用。

1. 4.
   证据批判性评估
   本综述共纳入37项原创研究，其中4项同时涉及影像学与分子生物标志物。影像学证据中，CIMT的证据最为充分，10项研究中的8项支持PFAS浓度与CIMT正相关，且该关联在成人与儿童中均有观察到，提示PFAS相关血管改变可能起始于生命早期。但研究结果仍存在异质性，两项儿童CIMT研究结论相反：一项仅评估孕早期母体PFAS暴露，未考虑后续孕期及儿童早年暴露，可能导致暴露错分；另一项直接检测9-11岁儿童PFAS暴露，且两项研究的血管发育阶段差异较大，限制了直接比较。纵向研究提示重复测量可揭示PFAS与CIMT的关联，凸显了评估暴露时间动态与累积暴露的重要性。PWV、FMD及血管钙化的证据相对有限但总体支持PFAS的血管损害作用：动物实验一致显示PFAS暴露升高动脉僵硬度，唯一的人体FMD研究显示PFAS混合物与内皮功能受损相关，钙化与冠状动脉狭窄的研究结果存在异质性，仍需大规模纵向研究验证。值得注意的是，钙化研究中PFAS暴露仅在随访早期评估，后续暴露变化可能导致长期暴露错分，需谨慎解读关联结果。
   分子层面的证据一致支持氧化应激、炎症、内皮功能障碍及脂质代谢紊乱是PFAS血管损伤的核心通路，实验与人群研究相互印证。表观遗传调控是新兴热点，DNA甲基化与microRNA紊乱可介导PFAS暴露与血管功能、炎症及脂质代谢相关基因的长期表达改变，部分表观遗传改变从出生持续至青春期，支持早期生命编程假说，但该领域仍处于探索阶段，需纵向多组学研究验证。
   目前仅4项研究整合了影像学与分子生物标志物，结果显示PFOS等化合物可同时诱导血管壁增厚、弹性降低、内皮功能障碍、炎症激活等分子改变，以及PWV升高、IMT增加、动脉粥样硬化斑块负荷加重等结构改变，提示上游分子扰动与下游血管结构改变的潜在机制关联。从概念层面看，分子标志物捕捉暴露后的早期可逆生物学反应，影像学标志物反映下游结构与功能改变，二者整合可覆盖从分子扰动到血管重构的全疾病谱，符合心血管风险预测的多模态策略逻辑，但该方法在PFAS暴露人群中的有效性尚需验证。
   现有研究存在多项局限性：以横断面研究为主，难以推断因果关系；PFAS暴露多为单次评估，无法反映长期暴露模式与易感窗口；方法学异质性高，包括PFAS同系物数量、检测基质、暴露评估时机、研究人群特征、影像学方案与结局定义的差异，导致结果可比性差；多数研究聚焦单一PFAS，而真实世界暴露为混合物，虽近期混合暴露分析方法（贝叶斯核机器回归、加权分位数和回归、分位数g计算、PCA等）应用增多，但不同方法解决的科学问题各异，结果无法直接比较，现有证据一致显示传统长链PFAS（尤其是PFOS与PFOA）是血管关联的主要贡献者，短链与替代PFAS的证据有限且不一致；多重检验校正的实施不规范，未校正的结果可能存在I类错误，过度校正可能掩盖真实生物学效应。上述局限性削弱了证据的确定性，但现有证据仍支持PFAS暴露与早期血管衰老存在生物学合理的关联。未来需开展大样本纵向多中心研究，整合先进血管成像、人体生物监测与多组学技术，验证生物标志物、识别易感人群、阐明机制，提升PFAS相关血管损伤的早诊与风险预测能力。
2. 5.
   结论与展望
   现有证据支持PFAS暴露是早期血管衰老的新兴环境决定因素。尽管证据异质性较高且以观察性研究为主，影像学与分子研究已识别出具有潜力的亚临床血管损伤指标，有助于深化对PFAS相关心血管风险的认知。当前发现尚不足以确立临床可用的生物标志物，但结构、功能与分子方法的整合有望实现对PFAS相关早期血管改变的全面评估。
   未来研究应优先开展标准化PFAS暴露评估、重复血管表型检测、真实世界PFAS混合物表征的大规模纵向研究，聚焦不同生命阶段的敏感生物标志物识别，验证整合成像、分子与多组学数据的多模态策略。机器学习等数据驱动方法有助于识别暴露模式、高风险亚群与生物标志物特征，提升心血管风险预测效能，但这些策略需经严格验证、方法学统一及临床效用评估后方可转化应用。
   临床层面，经验证的影像学与分子生物标志物可助力PFAS暴露人群的心血管风险早期识别，支撑个体化预防策略，尤其适用于职业暴露工人、PFAS污染社区居民及其他持续环境暴露的脆弱人群。公共卫生层面，基于生物标志物的监测可补充环境监测，优化风险评估与暴露减排策略。目前尚无经过验证的PFAS特异性生物标志物临界值用于心血管风险分层，需前瞻性研究确立具有临床意义的阈值后方可常规应用。
   总体而言，推进整合的精准环境健康策略需要心血管研究、环境流行病学、分子生物学与数据科学领域的跨学科合作，将机制洞见转化为有效的预防与风险降低策略。