《Microbiology Spectrum》：Risk of acute kidney injury in patients on concomitant vancomycin and piperacillin-tazobactam compared to vancomycin and other beta-lactam agents: a large multicenter retrospective cohort study from China
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摘要：急性肾损伤（AKI）与万古霉素（VAN）加哌拉西林-他唑巴坦（PTZ）的相关性仍存在争议，目前超过三分之二的证据来自美国人群。本研究在中国患者中评估了VAN/PTZ对比VAN加其他β-内酰胺类（BLs）的AKI风险，其中VAN加美罗培南（MEN）在经验性
摘要：急性肾损伤（AKI）与万古霉素（VAN）加哌拉西林-他唑巴坦（PTZ）的相关性仍存在争议，目前超过三分之二的证据来自美国人群。本研究在中国患者中评估了VAN/PTZ对比VAN加其他β-内酰胺类（BLs）的AKI风险，其中VAN加美罗培南（MEN）在经验性治疗中占主导地位。本研究纳入了接受VAN联合单一BL治疗超过48小时的患者。研究人员比较了VAN/PTZ与VAN/其他BLs之间的AKI风险。主要结局是2–3期AKI的发生率，次要结局是60天主要肾脏不良事件（MAKE60）。使用倾向评分匹配（PSM）对比较组间的患者进行匹配，并计算比值比（OR）。在8460名筛选患者中，最终纳入5632名：其中279名接受VAN/PTZ，4197名接受VAN/碳青霉烯类，1156名接受VAN/头孢菌素类。匹配队列显示人口统计学和临床特征均衡。VAN/PTZ与VAN/其他BLs相比未显示AKI风险升高（OR=1.20，0.61–2.42），与VAN/MEN（OR=1.13，0.57–2.24）或VAN/头孢吡肟（FEP）（OR=0.82，0.34–1.96）相比亦是如此。一致地，VAN/PTZ与VAN/其他BLs（OR=1.20，0.61–2.42）、VAN/MEN（OR=1.24，0.76–2.01）或VAN/FEP（OR=0.65，0.28–1.47）相比未观察到MAKE60升高。这项大型多中心中国患者队列表明，VAN/PTZ与AKI或MAKE60风险增加无关。
重要性：急性肾损伤（AKI）与万古霉素（VAN）加哌拉西林-他唑巴坦（PTZ）的相关性仍存在争议。在中国队列中评估该风险的研究仍然有限。据研究人员所知，该多中心回顾性队列研究是迄今为止比较VAN/PTZ与VAN加其他β-内酰胺类（BLs）、VAN/美罗培南（MEN）或VAN/头孢吡肟（FEP）在中国人群中AKI风险的最大规模研究。研究表明，与VAN加其他BLs、VAN/MEN、VAN/FEP相比，VAN/PTZ并未显示出2–3期AKI和MAKE60风险的增加。这些发现挑战了主要来自西方人群的关于VAN/PTZ肾毒性的常见担忧，并为中国的临床实践提供了新的安全性证据。尽管观察性设计固有的残留混杂仍是一个局限性，但该研究提供了迄今为止最高质量的真实世界证据，支持VAN/PTZ相对于VAN加其他BLs在亚洲人群中具有非劣效的肾脏安全性。
**论文解读：万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦与急性肾损伤风险——来自中国的大型多中心回顾性队列研究证据**
### 研究背景与问题
在抗感染治疗中，万古霉素（vancomycin, VAN）联合抗假单胞菌β-内酰胺类（beta-lactams, BLs）药物（如哌拉西林-他唑巴坦[piperacillin-tazobactam, PTZ]、美罗培南[meropenem, MEN]、头孢吡肟[cefepime, FEP]等）是覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和革兰阴性菌的标准经验性方案。然而，VAN本身具有肾毒性，而VAN联合PTZ（VAN/PTZ）是否增加急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）风险一直是临床争议焦点。既往超过三分之二的证据来自美国人群，且多为回顾性研究，易受混杂因素影响。近期ACORN随机对照试验（RCT）发现PTZ对比FEP在多数患者同时使用VAN时未增加AKI风险。但在中国，由于青霉素皮试政策，VAN联合碳青霉烯类（尤其是MEN）更为常见，而VAN/PTZ使用相对较少。仅有的两项中国小规模回顾性研究报道了VAN/PTZ增加AKI风险，但未采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）或严格定义严重AKI。因此，有必要在中国人群中开展大规模、高质量研究，以明确VAN/PTZ的肾脏安全性，并减少因地域实践差异导致的选择偏倚。
### 研究内容与结论
研究人员开展了一项大型多中心回顾性队列研究，纳入2009年1月至2024年12月期间来自上海三家学术医疗中心（复旦大学附属中山医院、海军军医大学第二附属医院、同济大学附属同济医院）的成年患者，这些患者接受了VAN联合单一BL治疗至少48小时。最终纳入5632名患者，其中279名接受VAN/PTZ，4197名接受VAN/碳青霉烯类，1156名接受VAN/头孢菌素类。通过PSM均衡基线特征后，主要结局（KDIGO 2–3期AKI）和次要结局（60天主要肾脏不良事件[MAKE60]）在VAN/PTZ与VAN/其他BLs、VAN/MEN、VAN/FEP之间均无显著差异。结论：在中国人群中，VAN/PTZ不增加AKI或MAKE60风险，挑战了主要来自西方人群的肾毒性担忧，为临床实践提供了安全性证据。该研究发表在《Microbiology Spectrum》。
### 主要关键技术方法
本研究为多中心回顾性队列研究，样本来源于中国上海三家学术医疗中心。关键技术方法包括：倾向评分匹配（PSM），通过弹性网回归（elastic net regression, α=0.5）纳入30个协变量（包括人口统计学、合并症、肾毒性暴露、疾病严重度等）计算倾向评分，采用最近邻1:1匹配（卡钳宽度0.2个logit倾向评分标准差）；主要结局定义为KDIGO 2012指南2–3期AKI；次要结局为MAKE60（包括持续性血清肌酐倍增、新需肾脏替代治疗或死亡）；采用广义线性模型（logit链接）比较组间比值比（OR），并进行亚组分析（年龄、eGFR、疾病严重度、万古霉素浓度、治疗时长）。
### 研究结果
**基线特征**：在PSM前，VAN/PTZ组年龄更大、合并症更多、疾病严重度更高，但肾毒性药物暴露和基线血清肌酐水平更低。PSM后，所有特征均衡（标准化差异<0.1）。
**VAN/PTZ与VAN/其他BLs的AKI风险**：VAN/PTZ组2–3期AKI发生率为6.8%（19/279）。未调整分析显示VAN/PTZ对比VAN/其他BLs无显著风险增加（OR=1.18, 0.69–1.92）。PSM后，仍无显著差异（OR=1.20, 0.61–2.42）。亚组分析（年龄、eGFR、疾病严重度等）结果一致。
**VAN/PTZ与VAN/MEN或VAN/FEP的AKI风险**：PSM前，VAN/PTZ对比VAN/MEN无显著风险（OR=0.74），但对比VAN/FEP风险升高（OR=2.32）。PSM后，与VAN/MEN（OR=1.13, 0.57–2.24）或VAN/FEP（OR=0.82, 0.34–1.96）均无显著差异。Kaplan-Meier生存分析显示时间至AKI无组间差异。
**次要结局**：PSM后，VAN/PTZ对比VAN/其他BLs的MAKE60风险无显著升高（OR=1.53, 0.93–2.56），透析需求和60天死亡率亦无差异。与VAN/MEN（OR=1.24, 0.76–2.01）或VAN/FEP（OR=0.65, 0.28–1.47）比较结果一致。
### 总结与讨论
讨论部分指出，该研究是迄今在中国人群中比较VAN/PTZ与多种其他BLs联合用药AKI风险的最大规模多中心研究。与既往西方研究不同，中国人群中VAN最常见的联合BL为MEN而非PTZ。研究采用严格的2–3期AKI定义（排除仅因哌拉西林抑制肌酐分泌导致的“假性毒性”），结果支持VAN/PTZ不增加真性肾损伤风险，与ACORN RCT结论一致。研究还分析了次选结局MAKE60，未发现风险升高。PSM有效校正了混杂因素，使结果更可靠。局限性包括观察性设计残留混杂、未纳入尿量定义AKI、未分析联合治疗时长等。结论部分翻译如下：总之，这项大型多中心中国患者队列研究表明，与VAN加其他BLs或特定方案（包括VAN/MEN和VAN/FEP）相比，VAN/PTZ与AKI或MAKE60风险增加无关。这些发现挑战了主要来自西方人群的关于VAN/PTZ肾毒性的常见担忧，并为中国的临床实践提供了新的安全性证据。尽管观察性设计固有的残留混杂仍是一个局限性，但该研究提供了迄今为止最高质量的真实世界证据，支持VAN/PTZ相对于VAN加其他BLs在亚洲人群中具有非劣效的肾脏安全性。未来仍需RCT的高质量证据进行最终确认。
