综述：免疫细胞来源外泌体在自身免疫病中的作用：从致病机制到创新治疗

《Genes & Diseases》：Immune cell-derived exosomes in autoimmune diseases: From pathogenic mechanisms to innovative therapeutics

　　

自身免疫病（AIDs)是一组以免疫耐受破坏和异常免疫激活为特征的慢性炎症性疾病，其复杂且异质性的发病机制给临床诊断和个性化治疗带来持续挑战。近年来，外泌体作为细胞间通讯的关键介质日益受到关注，在AIDs的免疫失调、炎症级联和组织损伤中发挥重要调控作用。本综述系统探讨了来源于T细胞、B细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞的外泌体的免疫调节功能，并总结了其在多种AIDs中的机制性作用。这些外泌体及其分子 cargos——包括蛋白质、微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)——不仅参与疾病的启动和进展，而且具有作为反映疾病活动度和严重程度的生物标志物的潜力。根据亲代细胞的亚型和活化状态，以及其特定的分子 cargo，外泌体表现出双重功能特性：它们可以作为传播炎症和组织损伤的介质，从而加剧免疫病理；相反，它们也可以通过调节免疫应答、维持免疫稳态和促进组织修复来发挥保护作用。此外，本综述概述了新兴的外泌体基础无细胞治疗策略及其在AIDs中的潜在应用。总体而言，通过系统整合现有证据，本综述旨在为深化AIDs机制研究和开发创新治疗策略提供理论框架，同时阐述阻碍其临床转化的关键挑战。

外泌体概述

外泌体是大多数细胞类型分泌的纳米级细胞外囊泡（EVs)。根据生物发生和大小，EVs通常分为凋亡小体、微囊泡和外泌体。其中，外泌体直径通常为30-150 nm，具有独特的脂质双层结构，是细胞间通讯的重要介质。几乎所有细胞类型均能分泌外泌体，其广泛分布于血浆、血清、尿液和唾液等多种生物体液中，也可从体外细胞培养上清中大量分离。类似囊泡结构亦已在植物（包括药用植物、蔬菜和水果）和微生物中被发现。外泌体的生物发生起源于内体系统：质膜内陷形成早期内体，随后通过膜重塑和酸化等过程成熟为晚期内体；部分晚期内体膜向内出芽，包裹胞质成分形成富含腔内囊泡(ILVs)的多囊泡体(MVBs)；MVB与质膜融合后，ILVs通过胞吐作用释放至细胞外空间即成为外泌体。该过程主要由转运所需的内体分选复合物(ESCRT)调控，ESCRT非依赖性机制如脂筏或神经酰胺介导的通路也参与外泌体生物发生。此外，Ras相关蛋白(RAB)家族小GTP酶成员包括RAB7、RAB11、RAB27和RAB35参与MVB的运输及其与质膜的对接和融合。病理条件下，这些调控机制可能异常激活或抑制，导致外泌体分泌失调。外泌体释放至细胞外环境后，可通过内吞、吞噬或直接膜融合被受体细胞摄取。外泌体携带多种生物活性分子，包括蛋白质、核酸和脂质，其组成反映亲代细胞的生理或病理状态。经典蛋白标志物包括四次跨膜蛋白家族成员如CD9、CD63和CD81，以及肿瘤易感基因101、ALG-2相互作用蛋白X和热休克蛋白70等。其核酸 cargo 包括信使RNA(mRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)、DNA以及特别丰富的微小RNA(miRNA)。由于miRNA在外泌体中稳定性高且相对丰富，被认为是疾病诊断的有前景的生物标志物。得益于其良好的生物相容性、低免疫原性和固有靶向能力，外泌体也被视为有前景的天然药物递送载体。

不同免疫细胞来源外泌体的免疫调节功能

免疫系统是由多种免疫细胞群体构成的精细调控网络。不同免疫细胞来源的外泌体在组成和功能上反映其亲代细胞的内在特征和活化状态。这些外泌体携带蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子，递送至靶细胞，从而广泛参与免疫激活、免疫抑制和免疫稳态的维持。

T细胞来源外泌体(T-Exos)

T-Exos反映亲代T细胞的活化和分化状态，其表面携带T细胞受体和CD3等特征性膜蛋白，内部 cargo 动态反映T细胞的活化状态。研究表明，基于CD3的免疫捕获技术可从血浆中特异性分离T-Exos，随后的蛋白质组学和代谢组学分析可提供T细胞生理或病理状态的洞见。T-Exos的功能结果具有情境依赖性，取决于亲代T细胞的亚型和活化状态，以及其携带的特异性生物分子 cargo。

CD4⁺ T-Exos在增强体液免疫、调节肿瘤免疫和介导组织损伤中发挥关键调控作用。其表面表达的CD40配体(CD40L)为B细胞提供共刺激信号，促进B细胞活化、增殖及分化为浆细胞产生抗体。在肿瘤免疫中，活化的CD4⁺ T细胞来源的外泌体可递送IFN-γ，增强巨噬细胞对干扰素基因刺激因子(STING)通路的敏感性并促进其向促炎表型极化；而抗原特异性CD4⁺ T-Exos则可抑制树突状细胞(DC)功能并降低CD8⁺ T细胞介导的细胞毒性反应。在病理条件下，CD4⁺ T-Exos广泛参与炎症和氧化应激相关信号通路的调节：在1型糖尿病(T1DM)中，CD4⁺ T-Exos递送miR-142-3p、miR-142-5p和miR-155，诱导β细胞凋亡并上调趋化因子表达；在脓毒症相关肺损伤中，通过递送二酰基甘油激酶κ蛋白并激活DAG/PKC/NADPH氧化酶4通路加剧肺泡上皮功能障碍。相反，CD4⁺ T-Exos也可递送miR-146b-5p至内皮细胞，抑制细胞内NF-κB信号通路以缓解病毒诱导的血管炎症。

调节性T细胞(Treg)来源外泌体(Treg-Exos)是研究最为广泛的群体之一，具有显著的免疫抑制特性。一方面，Treg-Exos作为miRNA的天然载体，将miR-155和Let-7d等分子转移至T helper 1(Th1)细胞，抑制其增殖和细胞因子产生；也可递送miR-150-5p和miR-142-3p至DCs，诱导耐受性表型，间接抑制免疫应答。另一方面，Treg-Exos膜表面表达CD39和CD73，催化细胞外AMP和ATP转化为腺苷，通过激活腺苷受体信号介导免疫抑制。基于这些免疫调节特性，Treg-Exos在多种疾病模型 torpor 中显示出显著治疗潜力：Treg细胞可分泌含IL-35的外泌体，诱导旁观者淋巴细胞获得调节表型，产生继发性抑制作用并促进感染性耐受的建立；Treg-Exos以神经毡蛋白-1(neuropilin-1)依赖性方式调节效应CD4⁺ T细胞的表型和增殖，诱导皮肤同种异体移植物耐受。在炎症和自身免疫条件下，TGF-β诱导的Treg-Exos递送miR-449a-5p调控Notch信号通路，恢复T helper 17(Th17)/Treg细胞平衡，改善胶原诱导性关节炎(CIA)。在神经损伤中，Treg-Exos转移miR-709靶向NF-κB激活蛋白，抑制小胶质细胞焦亡并促进运动功能恢复。

滤泡辅助性T细胞(Tfh)来源外泌体(Tfh-Exos)主要通过直接支持B细胞反应来增强体液免疫。其核心机制在于外泌体表面富集CD40L，使Tfh-Exos能够有效向B细胞递送共刺激信号，促进B细胞增殖、分化为浆细胞及抗体产生。然而，在病理条件下，这种支持B细胞的功能可能失调并促进疾病进展：在CIA模型中，Tfh-Exos显著增加并通过增强B细胞反应加重疾病严重程度；在肾移植后抗体介导的排斥反应(AMR)患者中，循环CD4⁺CXCR5⁺CXCR3^-外泌体比例升高，且CD4⁺CXCR5⁺外泌体上CTLA-4表达降低，AMR患者的Tfh-Exos在体外显著增强B细胞增殖和分化。

CD8⁺ T-Exos在免疫调节中发挥重要作用。在与巨噬细胞(Mφ)协同作用下，CD8⁺ T-Exos抑制效应T细胞增殖并诱导Treg细胞生成，从而介导抗原特异性免疫抑制。与Treg-Exos类似，活化的CD8⁺ T细胞释放富含CD73的外泌体，依次水解细胞外ATP生成腺苷，对周围免疫应答发挥自主负反馈调节。在病理条件下，CD8⁺ T-Exos表现出双重免疫调节效应：在子宫内膜癌中，CD45RO^- CD8⁺ T-Exos中miR-765表达降低导致蛋白脂质蛋白2/Notch信号通路异常激活；在肾脏疾病中，CD8⁺ T-Exos携带的miR-186-5p被递送至肾小管细胞，直接激活Toll样受体(TLR)7/8信号通路，诱导小管细胞凋亡并触发局部炎症和组织损伤。

B细胞来源外泌体(B-Exos)

B-Exos携带多种生物活性分子，包括主要组织相容性复合体(MHC)分子、共刺激分子、细胞因子和miRNA等，能够在细胞间转移抗原信息或调节受体细胞的信号通路，从而调节T细胞活化、炎症微环境重塑和自身免疫进展。B-Exos可直接通过表面MHC-II分子介导抗原呈递，激活CD4⁺ T细胞并驱动其向T helper 2(Th2)细胞表型分化，启动或放大过敏性免疫应答。B-Exos也可发挥免疫抑制功能：其可表达Fas配体(FasL)，直接诱导抗原特异性CD4⁺ T细胞凋亡，促进移植耐受的建立；在肿瘤微环境中，B-Exos表面表达的CD39/CD73外核苷酸酶复合物将细胞外ATP水解为腺苷，从而抑制CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

巨噬细胞来源外泌体(Mφ-Exos)

经典活化(M1)和替代活化(M2)巨噬细胞来源的外泌体分别代表不同免疫反应的功能表现。M1-Exos可传递促炎信号、放大炎症反应，积极参与抗菌和抗肿瘤免疫。其实验性自身免疫性神经炎中，M1-Exos通过增强Th1和Th17细胞反应及增加IFN-γ产生显著加重疾病严重程度。M1-Exos的免疫调节功能部分依赖于其特异性miRNA和lncRNA cargo：miR-155在M1巨噬细胞中高表达，作为M1极化的标志并与CD4⁺ T细胞免疫代谢功能障碍相关；lncRNA浆细胞瘤变异易位体1(PVT1)在M1-Exos中显著上调，可通过抑制miR-186-5p调控高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达，促进细胞炎症和焦亡。M2-Exos则主要发挥抗炎作用、促进免疫耐受和协调适应性免疫应答。在恶性胸腔积液中，富集miR-4443的M2-Exos促进初始T细胞分化为Treg细胞，建立免疫抑制微环境；肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)分泌的外泌体(TAM-Exos)在胶质瘤中高表达长基因间非蛋白编码RNA(LINC01232)，直接结合E2F2促进其核转位，协同增强NBR1自噬cargo受体转录，导致表面MHC-I表达降低和免疫逃逸。

自然杀伤细胞来源外泌体(NK-Exos)

NK-Exos表达经典NK细胞表面标志物并包裹关键细胞毒性效应分子如穿孔素、颗粒酶和FasL，诱导肿瘤和病原体感染细胞凋亡。其作用机制包括激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspases)、诱导线粒体功能障碍和调节细胞内信号通路。例如，NK-Exos抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路并调节肿瘤细胞程序性死亡配体1(PD-L1)表达，重塑免疫抑制微环境。NK-Exos还通过递送功能性cargo分子调节免疫应答：高表达的miR-10b-5p和miR-92a-3p促进CD4⁺ T细胞向Th1细胞表型极化；在代谢和炎症背景下，NK-Exos显著富集miR-1249-3p，转移至脂肪细胞和肝细胞直接靶向SKI家族转录共抑制因子1，调节SMAD家族成员6/MYD88/SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶1三元复合物的形成，抑制Toll样受体(TLR)4/NF-κB信号，最终改善胰岛素抵抗和炎症。

树突状细胞来源外泌体(DC-Exos)

未成熟DC(imDC)和成熟DC(mDC)来源的外泌体分别参与免疫耐受和免疫应答过程。imDC-Exos通常表现为MHC-II和CD86、CD40等共刺激分子低表达，这种低免疫原性使其难以直接激活初始T细胞，反而可能促进抑制性信号的递送。在实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)模型中，imDC-Exos显著降低乙酰胆碱受体反应性淋巴细胞的增殖，下调自身抗体水平和促炎细胞因子表达，有效缓解疾病进展；在脓毒症模型中，imDC-Exos通过携带乳脂球表皮生长因子8(MFGE8)蛋白促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，防止继发性炎症并提高存活率。mDC-Exos则携带完整的MHC-肽复合物和共刺激分子，能够高效激活免疫细胞：负载甲胎蛋白(AFP)等肿瘤抗原的mDC-Exos可作为"无细胞疫苗"，在肝细胞癌模型中诱导强烈的抗原特异性CD8⁺ T细胞反应，重塑肿瘤微环境并显著抑制肿瘤生长。

中性粒细胞来源外泌体(Neu-Exos)

Neu-Exos通过递送蛋白质、miRNA和lncRNA等生物活性cargo，对免疫调节、炎症放大和组织损伤产生双向调控效应。在系统性红斑狼疮(SLE)中，Neu-Exos表现出miR-30d-5p表达升高，促进CD4⁺ T细胞向Th17和Tfh细胞表型分化，抑制Treg细胞功能并增强B细胞活化和自身抗体产生，从而加重狼疮性肾炎(LN)。在Beh?et病中，Neu-Exos丰度降低导致miR-122-5p表达减少，削弱其通过靶向干扰素调节因子5(IFN regulatory factor 5)抑制巨噬细胞活化的能力，最终导致免疫调节缺陷。

免疫细胞来源外泌体作为AIDs的生物标志物

在AIDs中，免疫细胞来源的外泌体不仅作为驱动免疫失调、组织炎症和器官损伤的直接执行者，还因其在血液和尿液等体液中的易获取性而展现出作为理想生物标志物的显著潜力，能够反映疾病的免疫病理进展、评估疾病活动度并预测治疗反应。

在SLE中，CD3⁺ T-Exos水平显著升高，与活化单核细胞、中性粒细胞、B细胞以及衰老CD4⁺CD28^- T细胞亚群呈正相关，与健康个体的负相关形成对比，表明SLE中T-Exos向促炎表型转变。这些T-Exos可携带特异性蛋白并通过循环系统分布至肝脏、 kidneys和关节等靶组织：富集杀菌/通透性增加蛋白(BPI)的CD9⁺/CD63⁺ T-Exos通过上调ZFP36L2抑制Treg分化破坏外周免疫耐受，另一方面被组织驻留巨噬细胞摄取刺激其产生IL-1β，促进LN、肝炎和关节炎的局部和全身炎症。携带嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)的T-Exos可诱导巨噬细胞等固有免疫细胞产生IFN-γ导致直接组织损伤，且T细胞内ECP的过表达可直接激活TNF/NF-κB信号通路驱动T细胞向促炎表型分化。在LN中，富含miR-181d-5p的Mφ-Exos被人类肾小球系膜细胞摄取，通过抑制抗凋亡蛋白BCL-2解除其对NLRP3炎症小体通路的抑制，触发NLRP3炎症小体组装和活化，最终诱导人类肾小球系膜细胞焦亡和多种炎症介质释放。SLE患者外周血中异常活化的中性粒细胞释放大量富含miR-30d-5p的外泌体，被全身免疫细胞摄取后促进Th17和Tfh细胞分化、抑制Treg细胞并过度激活B细胞，导致自身抗体和IL-17A、IFN-γ等促炎细胞因子过度产生。

在RA中，蛋白质组学分析显示RA患者CD4⁺ T-Exos中二氢嘧啶酶样蛋白3(DPYSL3)表达上调而蛋白酶体激活剂复合物亚基1(PSME1)下调，这些差异表达蛋白富集于抗原呈递和PI3K/AKT等关键通路。在CIA小鼠模型中，Tfh-Exos通过高表达CD40L直接驱动B细胞分化和抗体产生，该过程依赖于Sorting nexin 27对CD40L的稳定化；同时B细胞上可诱导T细胞共刺激分子配体(ICOSL)与Tfh细胞上可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)的结合激活Tfh细胞内PI3K/AKT通路，上调Rab27a表达促进Tfh细胞分泌更多携带CD40L的外泌体，形成正反馈 loop 放大疾病进展。CIA小鼠中骨髓来源Mφ-Exos数量增加但miR-100-5p含量显著降低，被滑膜细胞摄取后激活mTOR/p70S6K/4E-BP1轴促进异常滑膜细胞增殖和炎症。M1-Exos向CD4⁺ T细胞递送miR-155，抑制线粒体氧化磷酸化和ATP产生，同时激活mTOR/HIF-1α信号轴驱动有氧糖酵解，导致线粒体膜电位丧失和活性氧爆发，最终打破Th17/Treg稳态放大局部关节炎症。RA患者关节滑液中外泌体的脂质谱与Neu-Exos高度相似，后续研究证实Neu-Exos富含miR-455-3p，以膜联蛋白A1依赖性方式被软骨细胞摄取，可抑制IL-1β诱导的软骨细胞肥大标志物和分解代谢酶MMP-13的表达，对关节软骨发挥保护作用。此外，外周血单个核细胞(PBMC)来源的外泌体通过递送lncRNA核富集丰富转录本1(NEAT1)促进滑膜细胞增殖和炎症，通过miR-23a/MDM2/SIRT6信号轴驱动关节炎进展。

在MS中，未接受免疫治疗的复发缓解型MS患者多种免疫细胞亚群来源的外泌体显著增加，包括CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD14⁺和CD19⁺细胞，其水平与相应亲代细胞计数无关，提示升高主要反映免疫细胞的异常活化状态。MS患者B-Exos浓度降低但平均粒径增大，而T-Exos仅粒径增加。蛋白质组学分析进一步揭示MS临床复发期间T-Exos水平升高并与疾病活动度相关，这些外泌体特异性富集α1-微球蛋白/比基尼蛋白前体和纤维蛋白原β链等蛋白。MS患者血浆外泌体总浓度与残疾程度呈正相关，CD4⁺和CD8⁺ T-Exos在活动期显著升高；纵向观察显示CD3⁺ T-Exos降低幅度与残疾进展速率呈负相关。复发缓解型MS患者T-Exos中miR-326显著上调，可能通过靶向Ets-1促进Th17分化参与疾病发病。相比之下，Treg-Exos通常通过递送miR-142-3p抑制靶T细胞中SLC7A11等基因表达，从而限制CD4⁺ T细胞活化和炎症反应，但MS患者Treg-Exos中miR-142-3p含量显著降低导致免疫抑制功能受损，其含量与疾病严重程度、复发次数和活动性影像病灶数量呈负相关。异常活化的B细胞释放的外泌体可被少突胶质细胞或其前体细胞摄取，通过其有毒蛋白或特异性自身抗体 cargo——如抗髓鞘碱性蛋白(MBP)和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体——直接诱导细胞死亡并阻碍髓鞘修复。

在T1DM中，生物信息学分析表明T-Exos、B-Exos、Mφ-Exos和DC-Exos富集多种可促进β细胞凋亡的miRNA，这些miRNA的表达受免疫细胞内特定转录因子调控，并可与RNA结合蛋白结合稳定存在于外泌体中。T1DM早期，浸润性T细胞通过外泌体向β细胞递送miR-142-3p和miR-155等miRNA，激活包括NF-κB在内的信号通路，诱导β细胞凋亡并上调CCL2、CCL7和CXCL10等趋化因子，放大局部免疫反应。在糖尿病肾病(DN)中，高血糖条件下巨噬细胞释放富含miR-7002-5p的外泌体，被肾小管上皮细胞摄取后抑制关键自噬基因(ATG)9b表达，阻断自噬并促进小管损伤和纤维化；富含miR-21-5p的另一类Mφ-Exos可被足细胞摄取，通过下调A20蛋白激活NLRP3炎症小体并触发活性氧爆发导致足细胞损伤。在糖尿病伤口(DW)中，M1-Exos富集miR-503，该包装过程依赖于RNA结合蛋白乌头酸酶1(ACO1)。miR-503被人脐静脉内皮细胞摄取后直接靶向并抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)表达，影响下游MAPK、PI3K/AKT和mTOR等关键信号通路活性，导致内皮细胞功能障碍。在心血管并发症中，代谢应激巨噬细胞来源的外泌体高表达lncRNA转移相关肺腺癌转录本1(MALAT1)，被其他巨噬细胞摄取后作为竞争性内源RNA，通过吸附不同miRNA解除对其各自靶基因的抑制，最终汇聚于促进血管内膜增生的同一病理结局。

在炎症性肠病(IBD)中，Mφ-Exos显著增加并发挥关键作用：这些外泌体携带的miR-223可被肠上皮细胞摄取，通过靶向并抑制保护性基因跨膜和免疫球蛋白结构域含蛋白1(TMIGD1)破坏上皮紧密连接，加剧屏障功能障碍和局部炎症。在克罗恩病(CD)中，肠CD14⁺ Mφ-Exos通过膜结合TNF(mTNF)与CD4⁺ T细胞上TNF受体2(TNFR2)相互作用激活NF-κB信号通路，不仅保护致病性Th1和Th17细胞免于活化诱导的细胞死亡，还以自分泌/旁分泌方式驱动巨噬细胞本身异常糖酵解形成维持慢性炎症的正反馈 loop；另一方面，依赖Rab27A GTP酶的CD11c⁺髓系细胞释放携带miR-146a的外泌体，被肠免疫细胞摄取后通过抑制TNF受体相关因子6(TRAF6)、IL-1受体相关激酶1(IRAK1)和NLRP3等蛋白表达，同时阻断NF-κB和NLRP3炎症小体通路，抑制巨噬细胞向促炎M1表型极化。在溃疡性结肠炎(UC)中，M1-Exos递送miR-21a-5p降低肠上皮细胞E-钙黏蛋白表达直接损害上皮屏障完整性，同时促进2型固有淋巴细胞(ILC2)过度激活共同加重肠黏膜炎症。

在银屑病中，Mφ-Exos富集分割缺陷3(Par3)，被表皮基底层角质形成细胞摄取后上调细胞内Par3/mInsc/LGN信号通路，驱动基底干细胞不对称分裂产生大量扩增细胞最终导致表皮增生。肥大细胞来源外泌体可递送磷脂酶A2组IVD(PLA2G4D)至抗原呈递细胞，进一步特异性激活皮损中富集的CD1a限制性T细胞，促使其产生IFN-γ和IL-17等炎症细胞因子驱动疾病进展。在泛发性脓疱型银屑病中，Neu-Exos分泌显著增加，富含嗅觉素4(OLFM4)等关键蛋白，被角质形成细胞内化后通过激活NF-κB和MAPK信号通路上调IL-1β、IL-36G、IL-18和TNF-α等核心炎症细胞因子表达。

在自身免疫性肝炎(AIH)中，伴刀豆球蛋白A诱导的肝炎中M1-Exos显著增加，其递送的富beautified lncRNA H19通过激活HIF-1α/p53信号通路直接诱导肝细胞凋亡。骨髓来源髓系抑制细胞来源的外泌体表现出显著保护作用：被CD4⁺ T细胞摄取后将AMP转化为腺苷/肌苷，激活细胞内cAMP/PKA信号通路抑制T细胞活化并缓解肝损伤。

AIDs中的共同分子枢纽

免疫细胞来源外泌体驱动各种AIDs的病理过程，这一过程汇聚于多个高度保守的信号通路。NLRP3炎症小体作为固有免疫的核心炎症感受器，其异常活化是导致焦亡和组织炎性损伤的关键环节。免疫细胞来源外泌体可作为跨细胞调控NLRP3炎症小体活性的关键细胞间信使，这种外泌体-miRNA轴表现出疾病和组织特异性调控。NF-κB通路是整合各种炎症刺激、调节免疫细胞活化和存活的中枢枢纽，外泌体通过递送蛋白质或核酸成为持续活化或调节该通路的关键细胞间信使。除NLRP3炎症小体和NF-κB通路外，参与细胞增殖、分化、代谢和应激反应的其他通路如MAPK和PI3K/AKT也是外泌体作用的重要靶点。

AIDs中免疫细胞来源外泌体的治疗策略

外泌体介导的免疫耐受重建

天然存在的外泌体或通过非基因工程方法（如药物预处理、细胞因子诱导或物理制备）获得具有免疫调节功能的外泌体，直接递送耐受性信号并重塑病理性免疫微环境，显示出显著治疗潜力。在RA中，Treg-Exos递送miR-449a-5p抑制Notch信号通路，有效纠正Th17/Treg细胞失衡并改善关节炎。在MS研究中，修饰有自身抗原的Mφ-Exos天然靶向抗原呈递细胞并诱导其分化为耐受性表型，实现抗原特异性免疫耐受。对于T1DM，耐受性DC囊泡（包括外泌体）可归巢至胰腺，重建Treg/Th17细胞平衡并保护胰腺β细胞。在IBD中，IL-10预处理的DC-Exos可上调结肠组织Treg细胞内IL-10表达水平，同时抑制促炎细胞因子产生。在MG模型中，他汀类修饰的DC-Exos有效诱导免疫耐受并改善疾病症状。

致病性外泌体通路的干预

鉴于某些致病性外泌体及其 cargo 的有害作用，研究人员直接靶向这些有害外泌体或其致病成分以从源头阻断疾病进展。在RA研究中，天然化合物小檗碱促进巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化，同时抑制miR-155从M1-Exos向CD4⁺ T细胞的转移，抑制CD4⁺ T细胞有氧糖酵解并恢复线粒体功能，最终纠正Th17/Treg失衡并缓解关节炎。对于LN，中药活性成分三七总皂苷通过促进线粒体自噬、抑制NLRP3炎症小体活化并降低促炎细胞因子和多药耐药相关蛋白表达发挥保护作用。阻断LN中Mφ-Exos的miR-181d-5p可有效缓解肾小球系膜细胞的炎症和焦亡。

工程化修饰增强外泌体治疗效力

工程化修饰通过化学、材料或基因手段改变天然外泌体，以增强其靶向能力、功能性和治疗效果。在RA治疗中，研究人员基于M2-Exos构建了多功能纳米复合材料(M2Exo@CuS-CitP-Rapa)，巧妙整合诱导活化T细胞铜死亡、递送自身抗原肽和携带免疫抑制剂雷帕霉素等功能，在炎症关节内启动抗原特异性免疫耐受的自我维持循环。另一创新策略是对M2-Exos进行表面工程化，同时偶联MMP可切割聚乙二醇(PEG)和带正电的聚赖氨酸，显著抑制关节炎症并提供强大的软骨和骨保护。在DW治疗中，研究人员将M2-Exos与二维碳化物纳米片结合创建纳米复合材料，有效逆转高血糖诱导的免疫抑制微环境并促进血管生成和组织愈合。基因工程DC可产生过表达miRNA-146a的外泌体，将Th1/Th17主导的促炎反应转变为Th2/Treg细胞主导的耐受性反应。

基于外泌体的精准药物递送系统

利用外泌体作为天然递送载体是实现精准、高效、低毒性免疫治疗的创新策略。使用负载免疫检查点配体的抗原特异性Treg-Exos可抑制自身反应性T细胞活化并延缓T1DM疾病进展。对于MG，DC-Exos被用于向巨噬细胞递送caspase-1抑制剂VX-765，有效调节巨噬细胞炎症反应。在银屑病治疗中，将富马酸二甲酯与Treg-Exos整合的可溶性微针贴片，通过协同抑制异常角质形成细胞增殖和调节免疫系统实现皮肤病变和全身免疫的双重改善。对于AIH，M2-Exos对肝巨噬细胞具有天然趋向性，负载靶向受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)的siRNA后实现siRNA向巨噬细胞的高效递送，显著敲低RIPK3表达，抑制促炎介质分泌并有效恢复Th17/Treg细胞平衡。

展望与挑战

外泌体作为细胞间通讯的重要信使，在自身免疫病特征性的免疫失调和组织损伤中发挥关键作用。本综述系统总结了各种免疫细胞亚群来源外泌体在自身免疫病中的调控功能，这些功能很大程度上取决于其携带的蛋白质、核酸及其他分子。这些外泌体既可作为驱动疾病进展的致病性信使，也可作为维持免疫稳态的天然调节工具，这种双重性质赋予其显著的临床应用潜力。然而，免疫细胞来源外泌体的临床转化明显滞后于间充质干细胞(MSC)来源外泌体，主要面临若干挑战：首先，外泌体的生产和标准化存在重大技术障碍，常用分离方法如超速离心和尺寸排阻色谱存在通量低、纯度差等问题，难以有效去除脂蛋白等杂质；免疫亲和捕获方法特异性高但成本高昂且难以规模化。其次，外泌体的体内递送效率和靶向性不足，全身给药后大多数外泌体被单核吞噬细胞系统快速清除，表面修饰可改善靶向性但常影响稳定性和循环时间。第三，外泌体的异质性和功能多样性增加了应用难度，同一类型免疫细胞在不同条件下分泌的外泌体功能可能截然不同，这种功能可塑性为开发具有可预测疗效的标准化治疗产品带来相当大挑战。解决生产标准化、体内递送效率和功能异质性等关键问题，并与已建立的MSC来源外泌体平台整合，可能是推进其临床转化的实际路径。